预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则

预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则前言疫苗系一类特殊的药品，通常用于健康人群的预防疾病。大多数预防性疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数疫苗用于健康儿童，因此，在预防性疫苗临床研究过程中，对安全性方面的考虑尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。标准化的不良反应评价分级标准，已逐渐被广泛用于评估治疗用药物在特定疾病的患者人群中的安全性，但这些分级标准适用于患者，本身的疾病过程经历了轻度、中度或重度临床和实验室指标异常的不良事件，故其参数可能并不适于健康志愿者。本指导原则针对预防性疫苗制定不良反应分级标准的目的，就是最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险，本不良反应分级标准中所采用参数的界定值，系基于已上市疫苗临床试验中所获得的经验和已公开的信息，并结合当前国情的考虑。一、概述本指导原则适于创新性预防性疫苗，并适用于临床试验的受试者为健康成人及青少年时，对试验中发生的临床和实验室指标异常的严重程度即不良反应强度进行评估，并可作为一般预防性疫苗临床试验设计中规定的破盲标准，以及作为是否停止临床研究的参考。同时，本指导原则提供的统一不良反应分级标准也有助于预防性疫苗的同一临床试验不同试验组间或不同临床试验间的安全性数据的比较。预防性疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）并符合相关的法规要求，管理法规要求疫苗临床研究中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关主体（注册申请人、伦理委员会和研究人员）的监控，并适时备报。预防性疫苗的临床试验研究者必须适时、全面、客观而准确地记录所有安全性观察值及相关数据，从而进行不良事件或不良反应的评价，注册申请人必须监测临床研究的全程进展，本不良反应的分级标准有助于进行安全性监控，并及时做出判断和按要求适时报告。本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则的目的旨在为预防性疫苗进行临床试验的安全性评估时提供参考，本文中不良反应的分类和分级标准为临床研究中安全性资料的完整性提供补充。二、基本内容本指导原则提供的预防性疫苗临床试验中不良反应的分级指标包括两部分（详见毒性分级表），第一部分为临床指标（局部反应、全身反应、生命体征检测）；第二部分为实验室指标（血生化、血常规、尿常规检测），但并非涵盖所有预防性疫苗临床试验中所需观察的安全性指标，对于一些开发中的特殊疫苗可能需要增加额外的监控指标，或修改表中参数的具体界定值。例如，额外的参数基于临床前毒理研究的安全性提示或先前类似已上市产品的经验。不同疫苗在进行临床试验时，可根据疫苗的特性，从本文的不良反应分级表中选择适合的观察指标。根据疫苗的各自特征和疾病流行情况，进行合理的安全性监测与评价。（一）不良反应分级表1．临床观察指标（表1～3）表1局部反应分级表局部反应轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）疼痛不影响活动影响活动或多次使用非麻醉性止痛药影响日常活动或多次使用麻醉性止痛药急诊或住院皮肤粘膜红，瘙痒弥散，斑丘疹样皮疹，干，脱屑泡状，潮湿，脱屑或溃疡脱皮性皮炎，累及粘膜，或多型性红斑，或疑似Stevens-Johnsons综合症硬结*15mm15～30mm30mm坏疽或剥脱性皮炎红*15mm15～30mm30mm坏疽或剥脱性皮炎肿**15mm且不影响活动15～30mm或影响活动30mm或限制日常活动坏疽疹（注射部位）15mm15～30mm30mm瘙痒注射部位微痒注射肢中度痒全身痒*除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化。**肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果表2生命体征分级表生命体征*轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）发热，腋温*37.1～37.5℃37.6～39.0℃39.0℃口温**37.7～38.538.6～39.5℃39.6～40.5℃＞40℃心动过速（次/min）101～115116～130130由于心率不齐就急诊或住院心动过缓（次/min）50～5445～4945由于心率不齐就急诊或住院高血压（收缩压mmHg）***141～150151～155155由于严重高血压就急诊或住院高血压（舒张压mmHg）***91～9596～100100由于严重高血压就急诊或住院低血压（收缩压）mmHg***85～8980～8480由于低血压休克就急诊或住院呼吸频率（次/min）17～2021～2525需气管插管*引自中国预防接种手册，受试者应在静止状态进行检测**口温；检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟***血压异常的判断需与使用疫苗前的基线血压值对比，进行具体分析。表3全身反应分级表全身反应轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）变态反应瘙痒无皮疹局部荨麻疹广泛荨麻疹，血管性水肿严重变态反应头痛不影响活动，无需治疗一过性，稍有影响活动，需治疗（多次使用非麻醉性止痛药）严重影响日常活动，初始麻醉剂治疗有反应顽固性，重复麻醉剂治疗。急诊或住院疲劳、乏力正常活动减弱＜48小时，不影响活动正常活动减弱20%～50%＞48小时，稍影响活动正常活动减弱＞50%，严重影响日常活动，不能工作不能自理，急诊或住院恶心、呕吐1～2次/24小时，摄入基本正常且不影响活动2～5次/24小时，摄入显著降低，或活动受限24小时内＞6次，无明显摄入，需静脉输液由于低血压休克需要住院或其他途径营养腹泻轻微或一过性，2～3次稀便/天，或轻微腹泻持续小于1周中度或持续性，4～5次/天，或腹泻＞1周＞6次水样便/天，或血样腹泻，直立性低血压，电解质失衡，需静脉输液＞2L低血压休克，需住院治疗肌肉痛不影响日常活动非注射部位肌肉触痛，稍影响日常活动重度肌肉触痛，严重影响日常活动症状明显，肌肉坏死，急诊或住院咳嗽一过性，无需治疗持续咳嗽，治疗有效阵发咳嗽，治疗无法控制急诊或住院其它不适或临床上的不良反应(依据相应的判断不影响活动稍有影响活动不需药物治疗严重影响日常活动需要药物治疗标准)2、实验室指标(表4～6)由于实验室所有指标作为参考标准须依据所规定的正常值而定,因此需提供规定的正常值范围来证明其合理可行性，以下仅供参考。表4血生化指标分级表血清轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）肝功能－ALT,AST由影响因素引起的升高1.25～2.5×ULN*2.6～5×ULN5.1～10×ULN10×ULN肌酐1.1～1.5×ULN1.6～3.0×ULN3.1～6×ULN6×ULNBUN1.25～2.5×ULN2.6～5×ULN5.1～10×ULN10×ULN胆红素:由影响因素引起的升高但功能检查正常1.1～1.5×ULN1.6～2.0×ULN2.0～3.0×ULN3.0×ULN胆红素:由影响因素引起的升高伴随肝功能检查指标的升高1.1～1.25×ULN1.26～1.5×ULN1.51～1.75×ULN1.75×ULN胰酶-淀粉酶，脂肪酶1.1～1.5×ULN1.6～2.0×ULN2.1～5.0×ULN5.0×ULNCPK-mg/dL1.25～1.5×ULN1.6～3.0×ULN3.1～10×ULN10×ULN*“ULN”：为正常值范围之上限#在毒性评价和结论中的临床症状需与每项实验室参数共同描述，并在研究中进行监查表5血液检查分级表血液轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）血红蛋白（女性）（g/dL）12.0～13.010.0～11.98.0～9.98.0血红蛋白（女性）与试验前比较的变化（gm/dL）增长～1.51.6～2.02.1～5.05.0血红蛋白（男性）（gm/dL）12.5～14.510.5～12.48.5～10.48.5血红蛋白（男性）与试验前比较的变化（gm/dL）增长～1.51.6～2.02.1～5.05.0白细胞升高（个/mm3）13,000/mm313,000～15,000/mm315,000～30,000/mm330,000白细胞降低（个/mm3）2500～35001500～24991000～14991000凝血时间－由影响因素引起的延长1.0～1.10×ULN1.11～1.20×ULN1.21～1.25×ULN1.25×ULN局部促凝血酶原激酶时间－由影响因素引起的延长1.0～1.2×ULN1.21～1.4×ULN1.41～1.5×ULN1.5×ULN**“ULN”：为正常值范围之上限表6尿液检查分级表尿轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）蛋白微量1+2+2+尿糖微量1+2+2+血细胞（镜检）每个高倍视野下的红细胞数（rbc/hpf）1～1011～5050或/和密布血细胞住院治疗或需输入浓缩血细胞以上表中的分级指标并不推荐用于所有疫苗临床试验的健康志愿者的安全性监测，也不代表涵盖了所有安全性的监测指标，建议选取适宜的监测指标用于相应的预防性疫苗的临床试验受试者。鉴于健康婴幼儿的部分生理指标与成人明显不同，建议在具体应用时结合临床研究的具体情况进行相应的调整。（二）不良反应强度分级的一般评估原则对于上面分级表中未涉及的临床异常情况，按照下列标准对不良反应进行强度分级评估：1级轻度短时间的不适（＜48小时），无需医疗；2级中度轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预；3级重度显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院；4级危及生命极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，需要医疗和住院；（三）严重的或危及生命的不良反应预防性疫苗的临床研究中，发生由临床医师认定的任何严重的或危及生命的临床事件，其强度均被认为是4级，包括：癫痫、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、弥散性血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、急性精神病、严重抑郁症等。严重的或罕见的不良反应常需要大量样本的临床研究才能发现，有时可能需通过上市后进行进一步评价。但在上市前的临床研究中，应尽可能的增大样本量，以期发现少见或罕见的严重不良反应。而作为主要适用人群为健康个体并包括婴幼儿的疫苗而言，对其安全性的要求较其他药品更为严格，考虑更为慎重。如在必要的情况下，还可进行以安全性观察指标作为临床评价终点的临床研究，样本量最低则需符合统计学的要求。国家食品药品监督管理局将根据预防性疫苗临床研究的情况，适时对本指导原则进行修订和完善。当我被上帝造出来时，上帝问我想在人间当一个怎样的人，我不假思索的说，我要做一个伟大的世人皆知的人。于是，我降临在了人间。我出生在一个官僚知识分子之家，父亲在朝中做官，精读诗书，母亲知书答礼，温柔体贴，父母给我去了一个好听的名字：李清照。小时侯，受父母影响的我饱读诗书，聪明伶俐，在朝中享有“神童”的称号。小时候的我天真活泼，才思敏捷，小河畔，花丛边撒满了我的诗我的笑，无可置疑，小时侯的我快乐无虑。“兴尽晚回舟，误入藕花深处。争渡，争渡，惊起一滩鸥鹭。”青春的我如同一只小鸟，自由自在，没有约束，少女纯净的心灵常在朝阳小，流水也被自然洗礼，纤细的手指拈一束花，轻抛入水，随波荡漾，发髻上沾着晶莹的露水，双脚任水流轻抚。身影轻飘而过，留下一阵清风。可是晚年的我却生活在一片黑暗之中，家庭的衰败，社会的改变，消磨着我那柔弱的心。我几乎对生活绝望，每天在痛苦中消磨时光，一切都好象是灰暗的。“寻寻觅觅冷冷清清凄凄惨惨戚戚”这千古叠词句就是我当时心情的写照。最后，香消玉殒，我在痛苦和哀怨中凄凉的死去。在天堂里，我又见到了上帝。上帝问我过的怎么样，我摇摇头又点点头，我的一生有欢乐也有坎坷，有笑声也有泪水，有鼎盛也有衰落。我始终无法客观的评价我的一生。我原以为做一个着名的人，一生应该是被欢乐荣誉所包围，可我发现我错了。于是在下一轮回中，我选择做一个平凡的人。我来到人间，我是一个平凡的人，我既不着名也不出众，但我拥有一切的幸福：我有温馨的家，我有可亲可爱的同学和老师，我每天平凡而快乐的活着，这就够了。天儿蓝蓝风儿轻轻，暖和的春风带着春的气息吹进明亮的教室，我坐在教室的窗前，望着我拥有的一切，我甜甜的笑了。我拿起手中的笔