第四章 疼痛的药物治疗1-4节

疼痛诊疗学第四章疼痛的药物治疗杨延章2020/4/15第四章2治疗目标-Target缓解疼痛改善睡眠提高生活质量2020/4/15第四章3大脑皮层丘脑边缘系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎药激素类药神经阻滞经皮电刺激脊丘束硬膜外激素、局麻药三环系统药物阿片类药物精神治疗心理治疗有髓神经纤维无髓神经纤维交感神经纤维上行传导束下行传导束伤害疼痛治疗非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；丘脑是阿片类药物的作用靶位。心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。三环类药物和其它抗抑郁药物在于影响下传到脊髓后根的下行传导束，且它们也作用于脊髓后根神经节对疼痛的治疗概括起来不外：1.消除引起疼痛的原因2.阻断（化学性、物理性）疼痛的神经传导途径。3.提高痛阈，改善疼痛反应。2020/4/154第四章常用的疼痛治疗方法（Method）：1.药物治疗包括非甾体抗炎药（NSAID）、麻醉性镇痛药、安定药、抗癫痫药、抗抑郁药、某些复方制剂等。此外，也包括某些特殊药物如5-羟色胺受体拮抗药。2.神经阻滞包括局部阻滞，脑神经阻滞，脊神经干、丛阻滞、椎管内神经阻滞或镇痛、胸膜间镇痛，交感神经阻滞等。2020/4/155第四章3.微创介入手术治疗臭氧、射频、激光介入等。4.物理疗法如冷、热（包括热凝）、光、电、超声波、医用体育等。5.其他如精神心理疗法，中医中药针灸等。病人自控镇痛（patientcontrolledanalgesia,PCA）已日益得到广泛应用，可通过多种途径进行。6.某些新进展2020/4/156第四章目的要求Objectiverequirement掌握常用疼痛治疗药物的种类、药理作用。熟悉各种治疗药物的适应证及使用剂量。了解各种药物的副作用。2020/4/157第四章用药的原则疾病明确诊断病因疼痛的性质部位药物治疗反应不良反应药物的种类镇痛非甾体类抗炎药阿片类镇痛药局部麻醉药糖皮质激素辅佐用药维生素类解痉药抗癫痫药抗抑郁药一、非甾体类药非甾体类抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成长期应用无耐受性与成瘾性有“天花板”效应2020/4/1510第四章前列腺素的生理作用（生理浓度10-11mol/L）1．保护胃粘膜2．增加肾血流量3．舒张支气管4．参与神经系统功能调节5．对炎症的影响致炎/抗炎的双重作用1）抑制各种炎细胞释放各种炎症因子2）阻止活性氧的产生3）抑制T细胞功能的发挥改变DTH和自身免疫的病理过程。2020/4/1511第四章抑制PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂花生四烯酸LT白三烯PGI2PGF2PGE2TXA2前列环素合成酶(血管内皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收缩支气管白细胞趋化诱发炎症抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管磷脂酶A2甾体抗炎药非甾体抗炎药环氧酶脂氧酶抑制PGH2药理2020/4/1512第四章作用机制:现在使用的NSAID花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性现有的NSAID{花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性抑制剂X是我国第二大类药物NSAIDs乙酰水杨酸类吲哚类苯丙酸类吡咯类烯醇类昔布类丙酸类阿司匹林吲哚美辛布洛芬酮咯酸美洛昔康帕瑞昔布氟比洛芬酯第一节非甾体抗炎药共性机制：抑制前列腺素的合成临床应用：解热、镇痛、抗炎、抗风湿心血管消化道出血副作用胃肠道反应肝肾损害过敏反应非甾类抗炎药物NSAIDs的分类(根据药物对COX的选择性)类别代表药物非选择性COX抑制剂吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、芬必得、可塞风选择性COX１抑制剂低剂量阿司匹林选择性COX２抑制剂美洛昔康、依托度酸特异性COX２抑制剂塞来昔布、罗非昔布2020/4/1518第四章COX1的副作用：胃肠道反应凝血副作用肾毒性过敏反应COX2的副作用周围水肿水钠潴留肾毒性心肌缺血非甾类抗炎药物NSAIDs2020/4/1519第四章第一节非甾体抗炎药阿司匹林分类：水杨酸类临床应用：风湿热的首选药不良反应：水杨酸反应头晕、头痛、耳鸣、听力下降、精神错乱新制剂：阿司匹林精氨酸盐阿司匹林赖氨酸盐★阿司匹林不良反应：﹡水杨酸反应阿斯匹林的不良反应之一。症状为头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退，用药量过大时，可出现精神错乱、惊厥甚至昏迷等。在长期使用的情况下出现几率较大，尤其是在阿斯匹林作用于抗风湿的时候。★阿司匹林不良反应：瑞氏综合症（ReyeSyndrome），是由脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍为特征的一组症候群，又称脑病合并内脏脂肪变性综合征。1963年由Reye首先报道。多发生在6个月～15岁的幼儿或儿童，平均年龄6岁，罕见于成年人。第一节非甾体抗炎药吲哚美辛（消炎痛）分类：吲哚类临床应用：关节炎术后痛损伤痛等不良反应：多（皮疹、造血、神经系统）第一节非甾体抗炎药布洛芬分类：苯丙酸类临床应用：各种关节炎的急性发作和关节肿痛软组织风湿性痛不良反应：较吲哚美辛轻第一节非甾体抗炎药双氯芬酸钠（双氯灭痛）分类：苯丙醇酸类临床应用各种关节炎的肿痛软组织风湿性痛急性轻中度疼痛成人儿童发热不良反应：胃不适、水肿、转氨酶升高第一节非甾体抗炎药酮洛酸分类：吡咯类临床应用：术后剧痛癌症晚期疼痛不良反应：轻强度相当于阿司匹林的800倍第一节非甾体抗炎药美洛昔康分类：烯醇类临床应用：类风湿性关节炎骨关节炎不良反应：少，偶有中枢、胃肠道症状第一节非甾体抗炎药塞来昔布分类：昔布类临床应用：各种急慢性疼痛不良反应：腹痛、腹泻、消化不良对老年肝肾功能不全的患者不必调整剂量磺胺过敏禁用第一节非甾体抗炎药帕瑞昔布分类：昔布类临床应用：术后镇痛单独使用或作为超前镇痛多模式镇痛的用药之一不良反应：罕见，皮疹，肝肾功能心肌、消化道症状严禁与其他药混合，磺胺过敏禁用第一节非甾体抗炎药氟比洛芬酯分类：丙酸类临床应用：术后疼痛和癌痛偶见或罕见注射部位疼痛不良反应转氨酶升高血小板下降发热嗜睡等由脂微球和包裹的氟比洛芬酯组成—靶向、控释、缩短起效时间小结：应用NSAIDs的常见问题胃肠道反应1,2消化道溃疡;出血食道炎和食道狭窄大小不等的消化道溃疡病灶抑制血小板凝集增加出血倾向可逆性急性肾功能衰竭水电解质平衡紊乱/水肿慢性肾功能衰竭和肾间质纤维化间质性肾炎肾病综合征使下列疾病及症状恶化高血压充血性心力衰竭心绞痛1BrooksP.AmJMed.1998;104(suppl3a):9S-13S.2GirgisLetal.DrugsAging.1994;4(2):101-112.3AtchesonRetal.ManagementofAcuteandChronicPain.1998:23-50.出血倾向3心肾毒性1第二节糖皮质激素类药短效激素中效激素长效激素第二节糖皮质激素类药共性生理效应：血糖升高、蛋白质分解、脂肪重新分布、水钠潴留、低血钙药理作用：抗炎、抗免疫、抗休克、抗毒刺激造血、中枢兴奋不良反应：皮质功能亢进、加重感染、消化道出血、穿孔、高血压、动脉硬化、骨质疏松、肌肉萎缩、精神失常第二节糖皮质激素类药地塞米松:关节、筋膜、结缔组织炎创伤、免疫痛（3天）利美达松疗效强、作用久（2w）、副作用少靶向器官定向性强脂肪乳剂慢性腰腿痛、慢性类风湿曲安奈德慢性（2-3w）顽固性疼痛的治疗复方倍他米松注射液二丙酸倍他米松：1小时峰效应倍他米松磷酸钠：10天以上类固醇激素敏感的急慢性疾病不能硬膜外用药不能静脉或皮下注射第二节糖皮质激素类药泼尼松龙强的松龙炎症性疼痛和免疫性疼痛的治疗不易鞘内注射甲泼尼龙甲基强的松龙混悬液分解缓慢慢性疼痛性疾病阿片类镇痛药临床应用已有近二百年的历史激动体内阿片样物质受体（Opioidreceptor），影响局部神经元及体内的疼痛调节回路Morphine连续反复应用，易产生耐受性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状国家《麻醉药品管理办法》管理不再称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药。激动药吗啡、芬太尼、哌替啶等激动—拮抗药：激动κ、δ受体，拮抗μ受体喷他佐辛、纳布啡、丁丙诺啡等拮抗药纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮强阿片药吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼全身麻醉诱导和维持、术后镇痛、中至重度癌痛、慢性痛的治疗弱阿片药可待因、双氢可待因主要：轻至中度急慢性疼痛和癌痛治疗盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）药理激动阿片受体作用于脊髓、延髓、中脑、丘脑等→提高痛阈作用于边缘系统消除疼痛所致情绪反应→欣快感吗啡——临床应用镇痛作用强，无封顶现象时间为4~6小时剂型最多（片、针剂、胶囊、控缓释片、口服液、栓剂）给药途径最多（sc、口腔、鼻、p.o、直肠、静脉、i.m.和椎管内给药)主要用于急性剧烈性疼痛、术后镇痛和癌性止痛镇痛效果：急性躯体痛→持续性内脏痛→间断性躯体痛→间断性内脏痛→神经病理性痛吗啡——不良反应呼吸抑制对平滑肌的激动作用(恶心、呕吐、便秘)——最常见成瘾性精神依赖性渴求继续用药以达欣快感的心理状态耐受性躯体依赖性阿片受体长期受OPs刺激的一种生理反应按国家颁布的《麻醉药品管理办法》管理吗啡——禁止症婴儿、孕产妇、哺乳妇、严重肝功能不全者，以及慢性阻塞性肺气肿、支气管哮喘、肺心病、颅内高压、颅脑损伤患者美施康定——硫酸吗啡控释片1h起效，持续12h主要：癌痛、剧烈痛。癌症三阶梯止痛、重度疼痛止痛的首选药物之一需整片吞服可经直肠给药：吞咽困难或持续恶心、呕吐、术后暂不能进食及不适宜口服给药者第三节a片类镇痛药吗啡机制：a片激动剂临床应用：急性剧烈疼痛癌症疼痛控释片不良反应：急性中毒等依赖、成瘾意识瞳孔、呼吸、血压、体温解救：纳洛酮0.005-0.01mg/kg盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）盐酸唛啶（MeperidineHydrochloride），度冷丁（Dolantin）受体激动剂，1/10持续时间较短2~4h有成瘾性代谢产物去甲基哌啶几无镇痛作用，消除慢、有毒性（震颤，惊厥等）——不推荐用于慢性疼痛（癌痛）治疗与单胺氧化酶（MAO）抑制剂可产生致命相互作用！禁主要用于创伤、术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。第三节a片类镇痛药哌替啶机制：人工合成a片激动剂临床应用：各种剧痛创伤痛、手术后疼痛、内脏绞痛不用于慢性疼痛和癌症疼痛不良反应：急性中毒等（见吗啡）第三节a片类镇痛药芬太尼机制：a片激动剂，镇痛作用强临床应用：麻醉前中后的镇静与镇痛剧烈疼痛癌症疼痛（芬太尼透皮贴剂）不良反应：呼吸抑制、肌强直、心动过缓枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）受体纯激动剂高效、作用时间短；高亲酯性用于麻醉、术后镇痛和癌性止痛适合用PCA芬太尼透皮贴剂——多瑞吉(durogesic)每贴剂持续72小时镇痛主要用于OP剂量恒定的病人或不能/不愿规律口服的病人，尤适用于癌症止痛。第三节a片类镇痛药羟考酮机制：半合成a片激动剂临床应用：晚期癌