传染性单核细胞增多症

传染性单核细胞增多症湘潭市中心医院感染科方志雄对人致病的疱疹病毒水痘带状疱疹病毒VZV巨细胞病毒CMVEpstein-BarrvirusEBV人疱疹病毒HHV-6，-7，-8单纯疱疹病毒HSV-1，HSV-2疱疹病毒EB病毒感染相关性疾病***传染性单核细胞增多症（IM）慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)X-连锁淋巴细胞增生综合征(EBV-HLH）病毒相关的噬血淋巴组织细胞综合征(XLP)鼻咽癌Burkitt，s淋巴瘤何杰金淋巴瘤大纲1、概述2、病原学3、流行病学4、发病机制5、临床表现***6、实验室检查***7、并发症8、诊断与鉴别诊断**9、预防和治疗*10、预后传染性单核细胞增多症1概述EB病毒感染（Epstein-Barrvirus,EBvirusinfection）——为EB病毒所致常见传染性疾病。儿童期多发，临床经过多样——隐性感染、上呼吸道炎症、传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis，IM，简称传单）。除免疫缺陷患者有严重并发症外，大多恢复较好。概述1964年Epstein和Barr首次在Burkitt(BL)淋巴瘤组织中发现,故命名为EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)1968年，Henle等发现EBV是传染性单核细胞增多症致病因子1970年认定与鼻咽癌发病有关1980年认定与非何杰金淋巴瘤的发病有关2、病原学亚科病毒临床特性α疱疹病毒单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒迅速增殖，引起细胞病变，宿主范围广，可在神经组织中建立潜伏感染β疱疹病毒巨细胞病毒宿主范围较窄，生长周期长，可引起感染细胞形成巨细胞，能在唾液腺、肾和单核吞噬细胞系统细胞中引起隐性感染γ疱疹病毒EB病毒宿主范围最窄，感染的靶细胞主要是B细胞，病毒可在细胞内长期潜伏（唯一能引起人类感染的淋巴滤泡病毒）EB病毒分子生物学特征EB病毒属于一种双链DNA病毒，两种形式：线状DNA（可整合于宿主DNA）与环状DNA（游离体）形态：呈球形，直径：150~180nm，最外层为脂蛋白包膜，包膜内是对称的20面体核衣壳，由162个管状粒组成，核衣壳内有直径为45nm的致密体，内含病毒基因组基因结构：由DNA顺序长区段（UL）构成（可分为5段），其中掺杂一短区段（US）的重复，两端有末端重复序列（TR）2、病原学外有包膜，内有核衣壳，基因组为双股DNA；EBV有多种特异性抗原。2、病原学2、病原学EB病毒抗原基因组为172000bp，编码五种病毒蛋白：1、壳抗原（Viralcapsidantigen,VCA)2、早期抗原（Earlyantigen,EA)3、病毒相关核抗原（EBVassociatednuclearantigen,EBNA)4、补体结合抗原（即可溶抗原S）5、膜抗原（Membraneantigen,MA)2、病原学EBV感染世界各地均有发生传染源：隐性感染者和患者传播途径：通过口咽分泌物经密切接触传染经输血传染IM——俗称“接吻病”(KissingDisease)飞沫经呼吸道传染可能性小。易感染人群：普遍易感，90%的成人在儿童时期曾有无症状感染根据血清学调查，我国3～5岁儿童的EBV-CA-IgG抗体阳性率达90%以上EB病毒感染ABC隐性感染溶细胞性感染环状线状DNA细胞裂解释放子代病毒颗粒转化B淋巴细胞（无限期生长淋巴母细胞）D缺陷性感染（不完整的病毒基因组）EB病毒感染形式4、发病机制骨髓和各淋巴器官内无限增殖感染淋巴细胞进入血液循环（病毒血症）口咽部上皮细胞内咽部淋巴组织内繁殖复制4、发病机制成熟B淋巴细胞某些T细胞EBVEBV可长期潜伏，或呈持续低水平复制状态。病毒刺激产生IgA、IgM、IgG。多克隆B细胞活化，产生自身抗体（嗜异性抗体、RF）等，可导致血液系统变化。病理变化基本病理特征：淋巴组织的良性增生，并不化脓。肝、脾、心、肾脏、肾上腺、肺、中枢神经均可受累，表现为异常的淋巴细胞浸润。EB病毒不易致细胞溶解，但可产生细胞变形，并引起形态及功能改变。CAEBV免疫缺陷者感染IM隐性感染/症状轻微EB病毒感染5临床表现潜伏期一般为30-50d，在年幼儿童可较短（10d）1、无症状或不典型感染：多见于年幼儿童，可有轻微表现：上感、扁桃体炎、持续发热或不伴淋巴结肿大。2、免疫缺陷儿童EBV感染：常发生致死性单核细胞增多症、继发性低或无免疫球蛋白血症、恶性多克隆源性淋巴瘤、再障等，病死率高达60%。5临床表现3、急性传染性单核细胞增多症(IM)2~3天前驱史：头痛、不适、乏力、厌食等。然后出现典型征象。症状轻重不一，少年期比幼年期重，年龄越小症状越不典型。典型症状可在发病1周后方完全出现，无并发症，病程一般为2~4周，偶可延至数月。5临床表现Characteristic：FeverTonsillopharyngitisCervicallymphadenopathyHepatomegalySplenomegalyRashPuffyeyelid5、临床表现（ClinicalManifestitation）发热：T38-40℃不等，弛张热，持续7-10天，个别长达1-2个月，中毒症状较细菌性感染轻。咽峡炎：半数以上有白色膜状渗出，约5%伴链球菌感染。牙龈可肿胀及溃疡，口腔黏膜上可出现丘疹及斑疹。淋巴结肿大：起病不久全身浅表淋巴结迅速肿大，以颈部最为明显。数天、数周内逐渐缩小，慢者达数月。5临床表现脾大：50~70%。起病3周内出现，脾破裂罕见，但却是严重的并发症。肝大及肝功能异常：40%以上有暂时性肝酶升高，30~50%肝大，少数有黄疸。肝功能在2周~2月内恢复，一般不引起慢性肝病。少数患儿发生重症肝炎样表现。其他表现：多形性皮疹（＜10%）、眼睑水肿。5临床表现5临床表现口腔黏膜上可出现丘疹及斑疹或溃疡化脓性咽峡炎眼睑浮肿无定型，常见的皮疹呈泛发性，可为猩红热样、麻疹样、水疱样或荨麻疹样斑丘疹1、外周血分类：病后1~4周淋巴细胞增多≥50%异型淋巴细胞增多≥10%或绝对计数＞1×10*9/L白细胞计数一般为10~20×10*9/L，可高达60×10*9/L具诊断意义6实验室检查2020/4/15292020/4/15302、血清学检查：1）.嗜异性抗体凝集试验（Pall-Bunelltest，P-B试验）属非特异性血清学试验。在发病后7天内出现，2-5周达高峰，可持续6-12月，偶有12月后以低水平存在。阳性提示原发急性感染，EBV再激活感染几乎阴性。阳性率：青少年和成人：71-90%。2-5岁儿童：50%假阴性：发病第1周内有25%，10%成人始终阴性。假阳性：2-3%自身免疫性疾病，HIV感染，病毒性肝炎、风疹、结核病患者。国内少用（原因？）1）特异性抗体检查及意义VCA-IgM抗体：感染早期出现,可持续数周到3个月VCA–IgG：病程进入恢复期后滴度下降,以低水平维持终身VCA–IgA：急性期出现,阳性率低于IgMEA抗体：EA是病毒增殖的标志,在原发感染恢复期和潜伏感染再活化期出现,其出现略迟于VCA-IgM,持续数月至1年EBNA-1–IgG：病毒基因组处于潜伏状态,此时细胞只合成EBV核抗原EBV感染四种组合抗体检查：VCA-IgM、VCA-IgG、EA-IgG、EBNA-1-IgG2）EB病毒DNA检测外周血EBV-DNA是一种敏感性和特异性均高的方法，在抗体反应尚不明确时，可达到早期诊断的目的。但是病程14天，多数EBV-IM患者血清中已检测不到病毒核酸，病程22天后，EBV-IM血清中均检测不到EBV核酸。3）病毒分离或培养EBV病毒载量检测：EBV载量检测可以鉴别EBV健康携带者的低水平复制与EBV相关疾病患者高水平活动性感染方法：Real-timePCR是目前最主要的监测EBV载量的方法，有较强的敏感性和特异性。意义：活动性EBV感染或EBV相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的EBV-DNA载量，而EBV健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的EBV-DNA载量，其血清或血浆中检测不到EBV-DNA。IM：患者外周血中EBV载量在2周内达到峰值，随后很快下降，病程22天后，所有EBV-IM血清中均检测不到EBV核酸CAEBV：PBMC中EBV-DNA水平有助于CAEBV的诊断。绝大多数CAEBV患者PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷贝/gDNA，而部分CAEBV患者血浆/血清中EBV-DNA检测阴性。CAEBV患者血浆/血清中EBV-DNA水平与病情严重程度和预后有关。EBV-HLH患者外周血单个核细胞（PBMC）和血浆/血清均含有很高的EBV-DNA载量，而且监测EBV-HLH患者血清中EBV-DNA载量有助于评估治疗效果7并发症complication肝脏：肝衰竭；神经系统：脑炎、脑膜炎、格林-巴利综合征、横贯性脊髓炎等，大多可恢复，（本病死亡的首要原因）血液系统：自身免疫性溶血、嗜血细胞综合征，血小板减少症和自限性粒细胞减少症等；脾破裂：0.1-0.5%，死亡率30%，多发生于病程第2~3周；心脏：不常见，有心电图异常、心肌炎和心包炎；其他：间质性肺炎、眼部异常、肾脏病变、腮腺炎、中耳炎、睾丸炎等。7并发症8、诊断和鉴别诊断诊断标准：西方发达国家应用较多的是1975年Hoagland’s标准：(1)临床三联征：发热、咽峡炎、淋巴结病(2)外周血淋巴细胞比例≥50%和异型淋巴细胞比例≥10%(3)血清嗜异凝集抗体阳性。此标准的适应人群是10～30岁的IM病例儿童IM的诊断标准：(1)下列临床症状中的3项以上：a发热，b咽峡炎、扁桃体炎，c颈淋巴结大，d肝脏肿大（4岁以下：2cm以上；4岁以上可触及），e脾脏肿大(2)血象检查：白细胞分类淋巴细胞占50%以上或淋巴细胞总数高于5.0×10*9/L异性淋巴细胞达10%以上或总数高于1×10*9/L（3）血清抗体检查：以下1项为阳性①抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性②抗EBV-CA-IgM阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体③嗜异凝集抗体阳性（3-4周达高峰，学龄前儿童常阴性）同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM8、诊断和鉴别诊断40鉴别诊断1）链球菌性扁桃体炎2）类传染性单核细胞增多症（infectiousmonocleosis-likeillness）：HCMV、HHV-6（人类疱疹病毒）、弓形虫、腺病毒、风疹病毒、甲型和乙型肝炎病毒等。8、诊断和鉴别诊断3）早期出现严重并发症，特别是发生在典型传单表现出现之前，易因突出的器官或系统损害而误诊为其他疾病。应动态监测血象及EBV抗体。4）本病继发其他疾病如川崎病、嗜血细胞综合征、类风湿关节炎等。8、诊断和鉴别诊断9、治疗treatment治疗原则：EBV-IM多数预后良好，以对症治疗为主措施：（1）休息：（2）抗病毒药物：①阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦：②干扰素（3）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情（4）肾上腺糖皮质激素的应用：短疗程应用H可明显减轻症状指征：①重型患者发生咽喉严重病变或水肿者②神经系统并发症及心肌炎③溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症（5）防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作①限制或避免运动，由于IM脾脏的病理改变恢复很慢,因此,IM患儿尤其青少年应在症状改善后2～3个月甚至6个月才能剧烈运动②进行腹部体格检查时动作要轻柔③注意处理便秘④IM患儿应尽量少用阿斯匹林降温,因其可能诱发脾破裂及血小板减少10预后IM是一良性自限性疾病，绝大多数预后良好。少数出现并发症者预后不佳；极少数在EBV原发感染后出现致命的并发症，称为暴发性IM或致死性IM，死因常为HLH、暴发性肝炎引起的严重出血倾向及肝衰竭。预防：发病6个月后才能献血。疫苗（开发中）预防性疫苗：阻断其原发感染来