药物基因组学浅析

药物基因组学浅析药学系曾邦国陈曦摘要：药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。本文综述了药物基因组学的研究方法和手段以及在合理用药、新药开发等多方面的应用情况，并介绍了药物基因组学产品。关键词：药物基因组学；合理用药；新药开发。2011年11月17-18日，第一届全国药物基因组学大会暨中国药理学会药物基因组学专业委员会举行了第一次全体会议。这标志着标志着我国药物基因组学和个体化医疗的研究和应用迈入一个新的发展阶段。1药物基因组学的定义及其由来药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科；主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。2药物基因组学的研究方法和手段目前药物基因组学的研究方法有：第一，构建全基因组基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。[3]药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种即“候选基因”策略，第二种是基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。“候选基因”策略，主要是在给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因。基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。单核苷酸多态性（SNP）是基因组关联研究最常用的标志之一。SNP是指基因组DNA双等位基因上单核苷酸的多态性，这些等位基因的丰度(abundance）不小于1％,有时丰度1%的等位基因也会被错误的标为SNP，但这些偶发的改变应称为“稀有突变”。据推测，人类整个基因组序列约有100万个SNP，它们可分布在编码区、内含子和启动子等区域。因此，进行多基因药理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整个基因组的有用标志物。另外，SNP因具有双等位特性亦适合高通量的基因型测定。该手段的一个重要优势，即并非建立在药物作用机制的推测上，因此可以帮助发现那些与药物反应相关的全新基因。3药物基因组学的应用3.1在合理用药中的应用合理用药的核心是个体化给药。目前，主要的方法是测定血药浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血液浓度与药效相统一的药物是可行的；但对于血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体化给药，目前并没有比较可靠的方法。一些临床上经常出现的现象，例如两病人诊断相同、一般症状相同、同一药物治疗、血药浓度相同，但疗效却大相径庭。这是用传统的药代动力学原理无法解释的。这时应考虑到与药物作用相关的位点（如受体等）是否发生了变异？是什么水平的变异？药物作用位点的变异可能发生在基因水平，也可能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变异相对比较容易鉴定。也有研究表明，基因的变异与药物效应的差异更具相关性。研究基因变异与药学关系的药物基因组学正是适应了这一要求，因此药物基因组学在临床合理用药中的应用前景非常之好。药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。这样用药物基因组学的原理为特定人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效，缩短了病程，而且减少了毒副反应和治疗成本，真正达到了“价廉物美”的要求。可以设想，再过一二十年每个人都可以拥有一张“基因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及如何进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时，只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。药物基因组学的根本目的是运用遗传信息进行个性化用药，将正确的药物、正确的剂量在恰当的时间给予合适的患者。3.2在新药开发中的应用药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，有可能大大加速新药开发的进程。3.2.1药物基因组学可以直接加速新药的发现由于基因组学规模大、手段新、系统性强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，流行病遗传学也可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究。其研究成果可以为制药工业提供新的药物作用靶点。总而言之，在新药的设计、发现及成功应用中，充分认识到基因变异对药物效应及生物效应的影响是非常重要的。用药物基因组学原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗药品已经引起有关部门和企业的高度重视。3.2.2增加新药的通过率对于每一个药物来说，大约有10%~40%对人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，其成功率就会高得多。3.2.3重新估价未通过药审的新药所有在临床试验中失败的药物都有可能“推倒重来”。已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某类人群有效，那那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基因诊断，可能有助于新药的开发。如果历史上在临床试验中失败的80%化合物中任何一小部分获得批准的话，即使仅适用于选择的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的分摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一种特殊产品对某类病人将是安全而有效的，可能为该产品在市场上提供竞争优势。3.2.4影响新化学实体的作用在新药临床前研究中，由于遗传的变异可能影响新化学实体（NewChemicalEntiti-es,NCE）的作用。美国FDA已起草有关条款规定NCE临床前的研究应包括遗传效应对药物代谢的影响。3.2.5减少参试人群数量设计临床试验时可以筛选代表性人群，甚至改变现有的临床试验模式。Ⅲ期临床试验是新药临床试验过程中花销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事先知道他们可能对药物反应的话，如代谢酶的基因型，试验的时间表就可以大大缩短。药物基因组学在新药临床试验中的应用同样引人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试验中，用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛选的受试者可以加强临床试验的统计学意义，可以用更少的病例数达到所需的统计学意义，这样可以大大节约时间和费用。3.3药物基因组学产品据《MarketLetter》报道，全世界药物基因组学产品和服务市场从1998年的4700万美元增至2005年的7.95亿美元，年增长率超过50%。1997年6月爱博特与金赛特联盟建立后，28个该领域的合作项目中已有20个将它用于药物开发，其中大部分是在临床开发后期。目前，利用药物基因组学研究的产品有：支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol,舒喘灵）、治疗冠状动脉粥样硬化的普伐他汀、脂肪氧合酶（5-lipoxygenase,ALOX5）、非典型性抗精神活性的氯氮平（clozapine）和6个反义寡核苷酸、肽核酸和多氨基化合物等。目前，基因芯片技术已经广泛应用于：新基因发现和基因表达；疾病诊断；药物筛选；药理研究等药物基因组学研究。综上所述，药物基因组学是一门发展迅速并充满希望的新兴学科。可以预见，药物基因组学将对21世纪的医药学产生深远的影响。参考文献：[1]MarchR．Pharmacogenomics：thegenomicsofdrugresponse[J]．Yeast，2000，17(1)：16—21.[2]MarshallA．Genset-Abbottdealheraldsphannaeogenomicsera[J]．NatBiote-chnol，1997，15(9)：829—830.[3]MullerM.C.HarmonizationofmolecularmonitoringofCMLtherapyinEurope[J]Leukemia,23,(11),1957-1963.