药品国际注册ANDA申报要求与实战分析

药品国际注册ANDA申报要求与实战分析徐坚2010-12-21恒瑞的两大战略目标创新国际化药品欧美注册原料的注册：（1）美国DMF或（2）欧洲EDMF、COS（CEP）制剂（成品药）的注册：（1）NDA即505(b)(1)：即全新药申请（2）ANDA(即505j)：仿制药申请（3）505(b)(2)：介于上述两者之间ThreetypesofNDAsFDA新药申请的主要类型包括：FullNDA:505(b)(1):“Anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectiveness”.ANDA(AnabbreviatedNDA):505(j):“Anapplicationforaproposeddrugthatisidenticaltoareferencelisteddrugandmustdemonstrateitsbioequivalence”.HybridofthefullNDAandanANDA:505(b)(2):Anapplicationforaproposeddrugwithalimitedchangetoapreviouslyapprovedproduct”.ANDA申请（505j）ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication（简略新药申请）：即仿制药申请，针对成品药，相关法规505(j)(see21CFR314.101)“简略新药申请”：一般不需要提供临床前和临床数据（即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性作为替代，申报者必须合理证明其产品与原研药相比是生物等效的，包括详细的溶出度或释放度比较以及BE研究（24至36个健康志愿受试者），如果饱腹空腹均可服用，则要两两交叉（four-periodsingledosecrossoverdesignstudy，bothproductsfedandfasted）ANDA申请（505j）相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利润也相对较少在中国，有利于政府招标获FDA批准后，该仿制药就会被加入《已批准药品名录》（OrangeBook）中，该公司就可以生产和销售这种药物了欧盟类似，具体要求上有些差异全球有很多非常成功的仿制药公司：Teva、Apotex、SunPharm.Co.Ltd.,Ranbaxy、Dr.Reddy’s等仿制药的市场份额美国仿制药约占整个处方药的一半左右仿制药的价格约为品牌药的20%~50%之间仿制药销售总额约占整个处方药的10%左右为了减少医疗开支，美国政府是支持仿制药开发的，制订了很多相关政策、法规，如Hatch-WaxmanAct（药品价格竞争和专利期修正案，1984年通过）（规定仿制药可免安全性和有效性研究-简化申请，并且可在品牌药专利到期前开始研究-Bolar修正条款）在1984年以后，仿制药产业得以快速发展DMF和ANDA之间的关系制剂是真正意义上的药品有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求有效、速效、长效是优良制剂的更高要求药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关申报DMF的目的是确保生产场地、原辅料和包材等符合要求，以确保药品质量。申报批需要使用具有DMF的物料在研发开始阶段可以不使用具有DMF的原辅料申报批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品审评假如申报批使用的原辅包材需要但尚无DMF，则DMF应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。仿制药研发基本要求仿制药必须与RLD（ReferenceListedDrug）化学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效批间质量稳定在cGMP标准下生产仿制药：对于注射剂，因为无需做BE研究，所以处方必须与RLD一致，只能在pH调节剂、抗氧剂和防腐剂的量上可以与RLD有差别，但要justify。对于口服固体制剂，处方工艺可以与RLD不相同（辅料种类、用量和片重等可以与RLD不一致），但BE研究要等效仿制药研发基本要求仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与RLD可以不一致，在不涉及专利的情况下也可以一致如果品牌药片剂有刻痕（“-”或“+”），FDA要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕，仿制药也一定要增加刻痕。仿制药研发基本要求RLD由FDA指定，在FDA网站上可以查到当固体制剂有多个规格时，处方应尽可能采用等比放大的方式，对于特别小规格的制剂，也可以采用等片重的方式，目的是申请某些规格（通常是小规格）的BE研究豁免RLD（ReferenceListedDrug）仿制药申请必须采用FDA指定的参照药品进行对比实验注射剂：配方比较口服固体制剂：进行体外溶出和生物等效性研究目的是使所有的仿制药都与同一标准比较，以避免可能出现的仿制药之间、以及与品牌药间仿制再仿制的差异不断叠加仿制药有效成分和辅料有效成分：必须含有同样的活性成分（同样的晶型、同样的含水物、同样的盐型，否则就属于505b2）辅料：可以不一样，只要能够证实生物等效性即可：-尽量使用列入IIG数据库的辅料-所用辅料的检测标准规范必须符合FDA的要求-用量一般不能超出FDA所规定的上限。非活性成分数据库IIG（InactiveIngredientGuide）：非活性成分数据库-如果使用了不在数据库的辅料-如果用量超出了上限申报者必须进行分析，确定其合理性。如有确切的科学依据（例如已有FDA审批产品曾用此辅料或此用量），也可以使用如不肯定，应事先咨询FDA，必要时可进行毒理试验。辅料安全性评价的指导文件FDA在2005年5月18日颁布了一个指导文件NonclinicalStudiesfortheSafetyEvaluationofPharmaceuticalExcipients（评价制药辅料安全性的非临床研究），详细阐明了在创新药、仿制药、非处方药和生物药制剂中使用新颖性辅料或非寻常含量的普通辅料的安全性要求。如何开展ANDA工作？第一部分：发展战略第二部分：处方前研究第三部分：处方研究第四部分：工艺优化和注册第五部分：工艺验证第六部分：批准前的cGMP审计（PAI）ANDA申请程序(2-3年的时间)研发阶段（未含正式BE研究）No.ProjectMilestones2wks1.Literatureandpatentsearch4wks2.SourcingRM(DMFholder)5wks3.SourcingReferenceStandard5wks4.PurchasingReferenceproduct5wks5.ChoosingandpurchasinganalysisReagent，HPLCcolumnandrelatedreferencestandard4wks6.ConfirmandpurchasePackage1wk7.Analysisandevaluationonreferencetabs1wk8.CompatibilitystudyofAPIandexcipients6months9.FormulationDevelopment6months10.Analyticalmethoddevelopment4wks11.AnalyticalmethodValidation3months12.PrimaryStabilityStudy6months13.PrimaryBEStudy2wks14.Processoptimization&scale-up3wks15.TransfertheanalyticalmethodtoStabilityLabandQC3wks16.MakespecificationforAPI,excipientsandfinishedProduct2wks17.3PivotalBatches2wks18.CleaningValidation3wks19.Analysisofsamplesfromprocessvalidation1wk20.PivotalBatchesAuditbyQA1wk21.StabilityProtocolPreparation3.5mths22.Accelerate,intermediate,andlong-termstudy23.SubmissiondossierPreparation24.Pre-submissionAuditDocetaxel制剂研发一个完整的研发过程举例一个完整的研发过程举例品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战仿制药在递交ANDA申请时，必须做两件事：递交专利申明书-ParagraphI：申明RLD无专利-ParagraphII：申明所有专利已经全部过期-ParagraphIII：列出所有未过期专利号及有效期，并申明不在专利过期前上市销售-ParagraphIV：申明所涉及的专利不成立，即专利挑战（不侵犯黄皮书中所列专利或认为黄皮书中所列专利无效或不可执行）品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战如果递交了ParagraphIVcertification，ANDA申请者必须在递交后的20天内通知品牌药持有者如果是前三段申明，一般会有很多竞争者，如果是第四段申明，就要做好法律诉讼准备。专利和行政保护期美国医药专利的注册隶属于PatentTradeOffice（PTO，专利商标局）管理，而不是FDA管理FDA要求品牌药公司向FDA登记其有关药品的专利（列在橙皮书内）是为了便于对仿制药的审批FDA的OrangeBook（橙皮书）ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations（经治疗等同性评价批准的药品名单，书皮颜色为橙红色，1984开始，按月更新）按治疗等同性分类，并提供专利和保护期信息品牌药公司必须在FDA新药批准的30天内登记所有相关的专利，并可随时加列新专利FDA并不审查专利的合理合法性，被FDA登记不等于专利就是成立的。美国专利局授予的专利保护期UruguayRoundAgreementsAct（乌拉圭回合协议法，1994年12月8日签署）：-将专利从被批准日算起的17年保护期变更为从最早申报日算起的20年保护期-1995年6月8日以后注册的专利按新规定执行-在此之前注册的专利，按旧法和新法规定中专利期算法中较长的数字生效-专利的实际有效期远小于20年，毒理试验、I、II、III期临床试验，资料整理、审批上市平均需要约8年的时间，故专利实际生命只有12年左右药品价格竞争和专利期恢复法DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct（1984）-允许药品专利获得长达5年的专利期延长-目的是鼓励新药的研发、补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程中所失去的时间-但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年，如果药品在批准上市时仍持有14年以上的专利保护期，该药品边不具专利延长资格FDA授予的市场专营保护期种类新化学实体（NCE）-5年保护期外加的临床研究-3年保护期罕见病药品-7年保护期儿科实验-6个月保护期首次仿制药（专利第四段申明）-180天保护期仿制药生产商挑战专利获胜能得到180天市场独占期第一家专利挑战获胜的仿制药申报者可获得180天市场专营行政保护期获胜包括两方面：品牌药生产商未申诉，或仿制药公司法律胜诉。还有一种情况就是在30个月内官司未了但专利已经到期了，FDA也会批准该仿制药上市180天：从该仿制药上市的第一天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，两者取其早180天内仿制药价格可高达品牌药的80%，并获取较大的市场份额在180天内，FDA不再批准相同的仿制药上市，直至180天期满后。品牌药生产商的反击3