仿制药质量研究与标准建立

江苏弘惠医药有限公司研发中心周自桂仿制药质量研究与标准建立一、药品质量与质量标准的含义二、原料药及制剂产品质量标准的建立三、原料药及制剂产品分析方法的研发四、原料药及制剂产品分析方法的验证五、标准品、工作对照品及杂质对照品的要求一、药品质量与质量标准1、药品质量（drugquality）：药品能满足规定要求和需要的特征总和。药品的质量特征：（1）有效性(efficacy)：在规定的适应症、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求。（2）安全性（safety）：按规定的适应症和用法、用量使用药品后，人体产生毒副反应的程度。（3）稳定性(stability)：在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力。（4）均一性(uniformity)：药品的每一单位产品都符合有效性、安全性的规定要求。（5）经济性(economicproperty)：药品生产、流通过程形成的价格水平一、药品质量与质量标准2、药品质量标准为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围等所做的规定。药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定标准又分为国家药典、行业标准和地方标准。药品生产一律以药典为准，未收入药典的药品以行业标准为准，未收入行业标准的以地方标准为准。无法定标准和达不到法定标准的药品不准生产、销售和使用。一、药品质量与质量标准3、质量研究的目的：通过对药物理化性质的科学分析和研究，确定药物的定量和定性分析方法，建立科学完善的质量控制体系，保证药物的质量，确保人民用药安全。一、药品质量与质量标准4、质量研究的意义：对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用。有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展与新药的研制密切相关。二、质量标准的建立原料药的质量标准（1）品名（中文名、英文名和汉语拼音）（2）有机物的结构式（3）分子式与分子量（4）来源或有机药物的化学名称（5）含量或效价规定（6）处方（7）制法（8）性状（9）鉴别（10）检查（11）含量或效价测定（12）类别（13）规格（14）贮藏（15）制剂原料药的质量标准原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。原料药用于稳定性研究的质量标准考察项目应选择在原料药保存期间易于发生变化，并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试项目，以便客观、全面、灵敏地反映药品质量。性状水分/干燥失重含量测定*有关物质*晶型（如不是稳定的晶型）*使用具有稳定性指示能力的方法Eg:原料药质量标准项目标准限度分析方法结果性状目视鉴别AIRBHPLC-RTC特定离子Chp二部附录IVCMet-R003AChp二部附录III重金属Chp二部附录VIIIH第二法干燥失重Chp二部附录VIIL灼炽残渣Chp二部附录VIIN残留溶剂Met-R003R有关物质已知杂质未知杂质总杂Met-R003I含量测定（Assay)Met-R003A粒径分布Met-R003P晶型Met-R003JEg:原料药稳定性质量标准项目标准限度分析方法是否测定性状目视Yes鉴别AIRBHPLC-RTC特定离子Chp二部附录IVCMet-R003AChp二部附录IIINo重金属Chp二部附录VIIIH第二法No干燥失重Chp二部附录VIILYes灼炽残渣Chp二部附录VIINNo残留溶剂Met-R003RNo有关物质已知杂质未知杂质总杂Met-R003IYes含量测定（Assay)Met-R003AYes粒径分布Met-R003PNo晶型Met-R003JYes/No原料的质量标准粒径分布：水溶性差的原料，并对下列因素有显著影响，需订入质量标准的。制剂工艺及含量均匀度溶出速率生物利用度药物稳定性及外观原料的质量标准粒径分布：符合下列条件之一，无需订入质量标准在生产过程中原料药需溶解制剂为溶液剂型对药物可生产性、含量均匀度、溶出度以及稳定性不起关键作用原料的质量标准多晶形药物：研究查明是否存在不同晶形？如存在，有多少种晶形？结晶形式无定型形式溶剂化物或水合物形式你需要哪种晶型的原料药？原料的质量标准多晶型药物：水溶性差的原料，并对下列药物的质量及行为有显著影响，需订入质量标准与稳定性质量标准。制剂工艺溶解度及溶出速率生物利用度/生物等效性药物稳定性二、质量标准的建立制剂产品的质量标准（1）品名（中文名、英文名和汉语拼音）（2）来源及含量规定（3）处方（4）制法（5）性状（6）鉴别（7）检查（8）含量或效价测定（9）类别（10）规格（14）贮藏制剂产品用于稳定性研究的质量标准考察项目应选择在药品保存期间易于发生变化，并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试项目，以便客观、全面、灵敏地反映药品的稳定性。性状水分/干燥失重含量测定*有关物质*溶出度/释放度*使用具有稳定性指示能力的方法制剂产品质量标准Eg:制剂产品质量标准项目标准限度分析方法结果外观目视鉴别AIRBHPLC-RTChp二部附录IVCMet-T002A溶出度Met-T002D含量均匀度Met-T002C水分Chp二部附录VIIN有关物质已知杂质未知杂质总杂Met-T002I含量测定（Assay)Met-T002AMet-T002A残留溶剂用到时订入，不订说明理由包装和贮存Eg:制剂产品稳定性质量标准项目标准限度分析方法是否测定性状目视Yes鉴别AIRBHPLC-RTChp二部附录IVCMet-T002ANo溶出度Met-T002DYes含量均匀度Met-T002CNo水分Chp二部附录VIINYes有关物质已知杂质未知杂质总杂Met-T002IYes含量测定（Assay)Met-T002AMet-T002AYes残留溶剂包装和贮存二、质量标准的建立对于手性药物鉴别：区分另一光学异构体•手性含量测定方法•手性杂质检测方法含量测定：•手性含量测定方法•或用非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法手性杂质：•定量检测原料药中手性杂质的含量•如手性杂质也是降解产物，定量检测在制剂中的含量二、质量标准的建立溶出度或释放度对于速释药物•如有药典法定标准：方法与限度同标准，并与原研对照药做溶出对比曲线•没有药典法定方法，但有公开发表的原研药溶出度方法，可按发表的限度与方法，并与原研药做溶出对比曲线•没有药典方法，也没有公开发表，按下列条件与原研药进行溶出对比曲线不同的溶出介质（pH1~6.8)，对难溶性药物添加表面活性剂用转篮法与浆法用不同的转速基于已有的生物等效性和其他数据来设置溶出度质量标准二、质量标准的建立溶出度或释放度对于缓控释制剂•对于缓释制剂，设置多点溶出限度•对于延迟释放制剂，设置多点溶出限度二、质量标准的建立可接受标准含量•原料药：EP：99.0~101.0%；USP：98.0~102.0%自拟：99.0~101.0%•制剂成品：90.0~110.0%95.0~105.0%93.0~107.0%二、质量标准的建立可接受标准残留溶剂•原料药：合成路线中各步反应及纯化用到的溶剂；挥发性起始原料及试剂最后一步原料药重结晶用到的溶剂•制剂成品：生产过程中用到的溶剂基于原料药/辅料报告进行计算，产品应符合残留溶剂限度标准二、质量标准的建立可接受标准第一类溶剂：禁用第二类溶剂：应限量，其限度见药典附录VIIIP第63页第三类溶剂：对人类潜在毒性较低，如仅有第三类溶剂，可用干燥失重法测定不得过0.5%。设置第二类的限度有两种选择：法一：按药典附录63页表格中的限度；法二：药物所含的每个成分的残留溶剂相加，其每天的摄入总量应小于可允许的日摄入量（PDE）二、质量标准的建立可接受标准例：法一或法二乙腈：PDE=4.1mg/天法一限度：410ppm,不合格；法二：3.64mg/天4.1mg/天，合格组分用量乙腈含量日摄入量主药0.3g800ppm0.24mg辅料10.9400ppm0.36mg辅料23.8800ppm3.04mg成品5.0728ppm3.64mg二、质量标准的建立可接受标准原料药的有关物质•从原料药合成产生的：未反应完全的起始原料、试剂及混入的杂质反应中间体、副产物立体异构体、手性对映体（原料药为单一光学活性）•降解产物：原料药生产过程中降解产生强力降解试验：高温、光照、氧化、酸/碱水解原料药贮存过程中（稳定性考察期间）产生二、质量标准的建立可接受标准原料药的有关物质•对于仿制药：可与原研药进行杂质谱对比对药典或文献所列的杂质进行评估供应商提供的质量标准ICHQ3A（R）及化学药物杂质指导原则二、质量标准的建立可接受标准制剂的有关物质/降解产物降解产物由原料药生产及贮存过程中产生降解产物由制剂生产过程中产生强力降解试验：高温、高湿、光照、氧化、酸/碱水解制剂贮存过程中（稳定性考察期间）产生*不包括原料药合成的工艺杂质（如果不是降解产物）二、质量标准的建立可接受标准制剂的有关物质/降解产物•对于仿制药：可与原研药进行杂质谱对比对药典或文献所列的杂质进行评估ICHQ3B（R）及化学药物杂质指导原则二、质量标准的建立可接受标准原料药最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值)＞2g0.03%0.05%0.05%二、质量标准的建立可接受标准例：*注：报告时，1.0保留2位小数；1.0保留1位小数日剂量限度实测值（%）报告值（%）日服杂质量(mg)鉴别限是否超质控限是否超0.5g鉴别限=?0.09630.100.5质控限=?0.044—0.20.120.120.60.16490.160.81.2g鉴别限=?0.044—0.5质控限=?0.08860.091.10.1140.111.3二、质量标准的建立可接受标准例：*注：报告时，1.0保留2位小数；1.0保留1位小数日剂量限度实测值（%）报告值（%）日服杂质量(mg)鉴别限是否超质控限是否超0.5g鉴别限=0.1%0.09630.100.5——质控限=0.15%0.044—0.2——0.120.120.6+—0.16490.160.8++1.2g鉴别限=1.0mg0.044—0.5——质控限=1.0mg0.08860.091.1++0.1140.111.3++制定药典收载原料药的杂质标准名称ICHQ3A（%）药典限度%制定限度%依据杂质A？NMT0.15？杂质B？—？杂质C？NMT0.15？杂质D？NMT0.15？杂质E？—？杂质G？NMT0.15？杂质H？NMT0.15？最大单杂？0.1？总杂—NMT0.75？最大日剂量：80mg/天，鉴别限=0.10%,质控限=0.15%制定药典收载原料药的杂质标准名称ICHQ3A(%)药典限度%制定限度%依据杂质A0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A杂质B0.15—≤0.15ICHQ3A杂质C0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A杂质D0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A杂质E0.15—≤0.15ICHQ3A杂质G0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A杂质H0.15NMT0.15≤0.15USP/ICHQ3A最大单杂0.100.10.10ICHQ3A总杂—NMT0.75≤0.75USP/最大日剂量：80mg/天，鉴别限=0.10%,质控限=0.15%二、质量标准的建立可接受标准制剂二、质量标准的建立可接受标准例：日剂量限度实测值（%）报告值（%）日服杂质量(mg)鉴别限是否超质控限是否超1.9g报告限=?0.044—0.84=1鉴别限=?0.0790.081.52=2质控限=?0.183