革兰氏阳性球菌感染的治疗进展

革兰阳性球菌感染的现状和治疗进展中山大学附属第一医院呼吸内科周燕斌革兰阳性球菌的流行病学流行病学具有临床意义的需氧革兰阳性球菌•葡萄球菌属•肺炎链球菌属•溶血性链球菌•草绿色链球菌•肠球菌属流行病学•20世纪80年代后，G+菌感染比例上升•CNS、金葡菌和肠球菌居院内血行感染菌1-3位•与50-70年代不同，感染菌多为MRSA和肠球菌•PRSP、MRSA、VRE、VISA、GISA增多和VRSA出现•作用靶位改变和外排泵系统是主要耐药机制010203040506089909192939495969798990耐药％甲氧西林耐药金葡菌05101520253089909192939495969798990耐药％万古霉素耐药肠球菌非ICU患者ICU患者医院感染病原菌的耐药性Source:NationalNosocomialInfectionsSurveillance(NNIS)System流行病学不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率5.024.049.066.655.163.959.079.982.968.263.671.068.264.1010203040506070809010080年前80年代中期90年96年2000年2002年2003年2004年时间发生率(%)MRSAMRCNS流行病学94.803.82.81.91.99.510010095.494.693.793.294.7020406080100青霉素苯唑西林头孢克罗头孢呋辛头孢唑啉头孢丙烯环丙沙星抗菌药物耐药率(%)MSSAMRSA金葡菌对各种抗菌药物的耐药率流行病学金葡菌对各种抗菌药物的耐药率44.923.73.813.92.820096.494.694.75426.218.500020406080100红霉素克林霉素阿米卡星SMZ-TMP磷霉素利福平替考拉宁万古霉素抗菌药物耐药率(%)MSSAMRSA流行病学凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率80.800.90.50.51.7181001004339.232.73656.2020406080100青霉素苯唑西林头孢克罗头孢呋辛头孢唑啉头孢丙烯环丙沙星抗菌药物耐药率(%)MSCNSMRCNS流行病学凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率56.317.60.93515.41.50083.15415.162.128.99.300020406080100红霉素克林霉素阿米卡星SMZ-TMP磷霉素利福平替考拉宁万古霉素抗菌药物耐药率(%)MSCNSMRCNS流行病学10家成人医院1家成人医院(浦东川沙)总检出率MRSA3家儿童医院MRCNS56.0~86.528.411.05~14.063.975.5~90.683.656.0~86.582.9耐甲氧西林葡萄球菌的检出率(%)上海地区部分医院细菌耐药性监（2004年）青霉素不敏感肺炎链球菌的检出率PISPPRSP总检出率儿童成人41.9%8.8%28.2%0.0%70.2%8.8%2004年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（%）020406080100VANTECRIFFOSSXTAMKCZCXMCECCPRCIPCLIERYOXPGMSSA(1132株)MRSA(2003株)MRSA和MRCNS对各种抗菌药物的耐药率较MSSA和MSCNS高MRCNS对抗菌药物的耐药率较MRSA低未发现VISA和VRSA耐药率（%）2004年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（%）020406080100VANTECRIFFOSSXTAMKCZCXMCECCPRCIPCLIERYOXPGMSCNS(588株)MRCNS(2842株)MRSA和MRCNS对各种抗菌药物的耐药率较MSSA和MSCNS高MRCNS对抗菌药物的耐药率较MRSA低未发现VISA和VRSA耐药率（%）肠球菌属对抗菌药物的耐药率（%）020406080100万古霉素替考拉宁呋喃妥因氨苄西林环丙沙星庆大霉素红霉素粪肠球菌(1581株)屎肠球菌(693株)其他肠球菌(179株)粪肠球菌较屎肠球菌敏感三种肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率高未发现VRE耐药率（%）β-溶血性链球菌对抗菌药物的耐药率（%）01020304050万古霉素替考拉宁头孢丙烯青霉素左氧氟沙星氯霉素红霉素克林霉素A组(37株)B组(133株)C组(42株)未分型各组溶血性链球菌中，头孢丙烯、青霉素耐药株少见A组对克林霉素和红霉素的耐药率较B、C组高耐药率（%）肺炎链球菌对抗菌药物的耐药率（%）020406080100青霉素万古霉素替考拉宁利福平左氧氟沙星头孢丙烯氯霉素红霉素克林霉素SMZ-TMP成人PSSP(31株)儿童PSSP(37株)儿童PISP(52株)儿童PRSP(35株)儿童株对红霉素、氯霉素、克林霉素及SMZ-TMP的耐药率均高于成人株耐药率（%）革兰阳性球菌的治疗策略肺炎链球菌PSSP-首选青霉素轻-中度感染口服β内酰胺类重度感染PG1600-2400万U头孢曲松、头孢噻肟球菌感染治疗策略肺炎链球菌PISP和PRSP头孢曲松、头孢噻肟青霉素高耐药的肺炎链球菌万古霉素青霉素耐药的肺炎球菌脑膜炎头孢曲松＋万古霉素或利福平球菌感染治疗策略金黄色葡萄球菌的治疗FrankiaDL.NEnglJMed1998;339(8):520敏感程度药物选择替代药物评注青霉素敏感PG400万q4h奈夫西林2gq4h新青Ⅱ2gq4h头孢唑林2gq8h万古霉素1gq12h甲氧西林敏感奈夫西林2gq4h头孢唑林2gq8h万古霉素1gq12h青霉素过敏者用头孢霉素,也可用万古霉素.有时需要对β-内酰胺霉类药物进行脱敏疗法.甲氧西林耐药万古霉素1gq12hTMP-SMZ(TMP5mg/kgq12h)+美满霉素(100mgq12h)或+环丙沙星(400mgq12h)或+曲伐沙星(300mgq12h)左氧氟沙星500mgqd+(链阳霉素,恶唑烷酮类,碳青霉烯类)在替换之前,药敏是必需的;次选药物(庆大霉素、利福平、夫西地酸)需和其他联用；新的喹诺酮类对耐环丙沙星仍有效。这些替代药物的有效性仍不清楚。球菌感染治疗策略金黄色葡萄球菌的治疗FrankiaDL.NEnglJMed1998;339(8):520敏感度药物选择替代药物评注甲氧西林耐药;且万古霉素中介首选药物不清TMP-SMZ(TMP5mg/kgq12h)+美满霉素(100mgq12h)或+环丙沙星(400mgq12h)或+曲伐沙星(300mgq12h)左氧氟沙星500mgqd+(链阳霉素,恶唑烷酮类,碳青霉烯类)在替换之前,药敏是必需的;次选药物(庆大霉素、利福平、夫西地酸)需和其他联用；新的喹诺酮类对耐环丙沙星仍有效。这些替代药物的有效性仍不清楚。敏感性不清万古霉素1gq12h—当药效不清时，需经验治疗；在疑似社区或院内获得性金葡菌感染，万古霉素+氨基甙类或不加氨基糖苷类，因为社区获得性的MRSA感染率上升.球菌感染治疗策略CoNS的治疗（FrankiaDL.NEnglJMed1998；339(8):520）病原菌首选药物举例替代药说明对甲氧西林敏感耐青霉素酶的青霉素奈夫或苯唑西林2gq4h第一代头孢菌素、万古霉素或复方SMZ(敏感)首选奈夫或苯唑西林,因为耐万古霉素菌株上升对甲氧西林耐药万古霉素万古霉素1gq12hLinezolid;链阳霉素;成人体重40kg,linezolid10mg/kg球菌感染治疗策略肠球菌的治疗青霉素或氨苄西林敏感（MIC2～8g/ml）青霉素或氨苄西林青霉素或氨苄西林耐药（MIC8～32g/ml）青霉素和一种氨基糖苷类产β-内酰胺酶的菌株：亚胺培南和青霉素/-内酰胺酶抑制剂球菌感染治疗策略肠球菌的治疗VRE引起的脑膜炎替考拉宁＋克林霉素＋利福平＋氨苄青霉素VRE引起的菌血症强力霉素四环素高剂量氨苄西林＋链霉素高剂量氨苄西林/舒巴坦＋庆大霉素新生霉素球菌感染治疗策略粪或屎肠球菌的治疗（FrankiaDL.NEnglJMed1998;339(8):520）病原菌首选药物举例替代药说明对氨苄西林敏感氨苄青霉素或青霉素+氨基糖苷类氨苄青霉素2gq4h-q6h或氨苄青霉素+庆大霉素1mg/kgq8h万古霉素万古霉素有剂量优势,但仍选氨苄青霉素+庆大霉素，考虑到耐万古的菌株出现氨苄耐药，万古敏感万古霉素或万古霉素+氨基糖苷类万古霉素1givq12h或万古霉素+庆大霉素1mg/kgq8hLinezolid链阳霉素对屎肠球菌无效耐万古霉素Linezolid或链阳霉素Linezolid600mgq12h或链阳霉素7.5mg/kg链阳霉素对屎肠球菌无效球菌感染治疗策略抗革兰阳性球菌传统抗菌药青霉素类耐青霉素酶青霉素类口服氯唑西林、双氯西林胃肠外给药-萘夫西林(新青I号)、苯唑西林(新青II号)-复合制剂头孢菌素（1-3代）亚胺培南、美罗培南传统抗菌药克林霉素利福平类四环素族SMZCo喹喏酮类包括环丙、左氧、加替和莫西沙星糖肽类万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁传统抗菌药糖肽类•对G+菌疗效卓越的抗生素•阻断转糖基化和转肽化，抑制细胞壁的合成•万古霉素已有长期使用经验•替考拉宁也越来越广泛使用传统抗菌药万古霉素和替考拉宁1956年发现万古霉素，直到上世纪70年代后期由于耐药的革兰阳性球菌感染增加其使用才逐渐增加世界范围内的经验已经证明万古霉素是有效的，但是其毒性一直受到关注替考拉宁是上世纪80年代后期发展的，目前在一些国家应用传统抗菌药万古霉素与替考拉宁药代动力学特点万古霉素替考拉宁治疗浓度范围20-40g/ml(峰浓)5-10g/ml(谷浓)5-50g/mlTmax输注结束时肌注2-4hrCmax500mgIV,33g/ml(6hr后降至2.8g/ml)肌注200mg,7.1g/mlIV200mg,20.7g/mlF腹腔内给药38%肌注90-92%，腹腔70-81.5%蛋白结合率30-55%;终末肾衰期18%90%分布广泛迅速；虽脑脊液浓度不恒定，但炎症时浓度明显增加；可进入乳汁在胆囊壁、骨关节滑液中分布良好；脑脊液中难以透入；腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清Vd0.2–1.25L/kg1.13L/kg肾清除率1.09-1.37ml/kg/分40-100%肾排泄7.6-11.8ml/kg/分42-58%肾排泄T1/24-6hr90-157hr,肾功能不全时延至102-347hr透析不可透析，但有报导腹透可清除部分不可透析传统抗菌药•对表皮葡萄球菌活性万古霉素强于替考拉宁•对溶血葡萄球菌活性万古霉素为替考拉宁的4倍•对人葡萄球菌活性两者相似•对化脓性链球菌和溶血性链球菌活性两者相似•对粪链球菌和屎链球菌活性替考拉宁比万古霉素强•对肺炎链球菌和溶血性链球菌活性替考拉宁强于万古霉素万古霉素与替考拉宁药效学特点(一)传统抗菌药•对难辨梭菌活性替考拉宁活性比万古霉素强2-4倍•对其他梭菌、丙酸杆菌、消化球菌和消化链球菌活性二者相似•对单核细胞增多性李斯特菌敏感性替考拉宁比万古霉素强•多数类杆菌对替考拉宁耐药万古霉素与替考拉宁药效学特点(二)传统抗菌药临床对照试验中的不良事件不良事件替考拉宁（N=238）万古霉素（N=239）过敏反应7.6%8.8%发热3.4%2.5%皮疹4.6%3.8%腹泻3.4%4.6%恶心/呕吐3.4%3.3%听力/平衡功能障碍1.3%1.3%肝功能损害1.3%1.3%肾毒性1.7%2.1%Source:Wilson,Grunberg,Neu,Int.J.AntimicrobAgents,Suppl1:S1(1994)传统抗菌药万古霉素常见的不良反应中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒红人综合症肾毒性低血压、心跳骤停传统抗菌药万古霉素红人综合症症状：突发重度血压下降喘息、呼吸困难荨麻疹、瘙痒潮红，主要发生躯体上半部发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注结束时传统抗菌药万古霉素与替考拉宁肾毒性万古霉素替考拉宁动物研究具肾损害具肾毒性，有剂