索坦说明书

第1页，共27页VersionNo:20160906核准日期：2007年10月30日修改日期：2009年01月04日；2010年04月30日；2010年10月22日；2010年11月12日；2011年01月10日；2011年11月28日；2012年07月09日；2012年11月21日；2012年11月23日；2013年03月29日；2013年11月08日；2014年01月02日；2014年10月18日；2014年11月13日；2014年12月29日；2015年03月15日；2016年04月12日；2016年04月21日；2016年09月06日苹果酸舒尼替尼胶囊使用说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告:肝毒性在临床研究和上市后的临床应用中观察到患者发生肝毒性反应，肝毒性可能是重度的，有报告致死病例。（详见“注意事项”）【药品名称】通用名:苹果酸舒尼替尼胶囊商品名:索坦®/SUTENT®英文名:SunitinibMalateCapsules汉语拼音:PingguosuanShunitiniJiaoNang【成份】本品主要成份及其化学名称为:(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐其结构式为：分子式:C22H27FN4O2·C4H6O5分子量:532.6辅料名称：甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮（K-25）和硬脂酸镁【性状】本品为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。【适应症】1）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）2）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）3)不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者。本品作为一线治疗的经验有限。【规格】(1)12.5mg；(2)25mg；(3)37.5mg；(4)50mg第2页，共27页VersionNo:20160906【用法用量】本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周(4/2给药方案)。对于胰腺神经内分泌瘤，本品推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期。与食物同服或不同服均可。剂量调整安全性和耐受性对于胃肠间质瘤和转移性肾细胞癌，根据患者个体的安全性和耐受性，以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量。每日昀高剂量不超过75mg，昀低剂量为25mg。对于胰腺神经内分泌瘤，根据患者个体的安全性和耐受性，以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量。在3期临床试验中使用的昀大剂量为每日50mg。根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或抑制作用昀小的药物。如果必须与CYP3A4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，昀小可至37.5mg，每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，25mg，每日一次（胰腺神经内分泌瘤）（见【药物相互作用】）。CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或诱导作用昀小的药物。如果必须与CYP3A4诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，昀大剂量不应超过87.5mg，每日一次(胃肠间质瘤和肾细胞癌)，62.5mg，每日一次（胰腺神经内分泌瘤。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。【不良反应】由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。欧美支持本品上市的关键临床研究的安全性数据：下列数据来自660例受试者，其中胃肠间质瘤（GIST）双盲、安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的受试者有202例，晚期肾细胞癌（RCC）阳性药物对照研究（见【临床研究】）中的受试者有375例，胰腺神经内分泌瘤（pNET）安慰剂对照研究（见【临床研究】）中的受试者有83例。舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和肾细胞癌受试者的治疗方案为起始剂量50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。胰腺神经内分泌瘤受试者的治疗方案为起始剂量37.5mg，口服，每日一次，连续给药，无停药期。胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）或胰腺神经内分泌瘤（pNET）受试者昀常见的不良反应（≥20%）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。关于潜在严重的不良反应：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能的讨论见【注意事项】。胃肠间质瘤（GIST）、晚期肾细胞癌（RCC）和胰腺神经内分泌瘤（pNET）研究中发生的其他不良反应如下。胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应双盲研究中受试者的中位治疗持续时间，截至中期分析舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1～9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1～6个周期）。舒尼替尼组23例（11%）受试者发生了剂量减低，安慰剂组无受试者发生剂量减低。第3页，共27页VersionNo:20160906舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29%）受试者和31例（30%）受试者发生治疗中断；分别有7%和6%的受试者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。在试验的双盲治疗期，两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51%。表1比较了两组受试者治疗后出现的常见的（发生率≥10%）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。表1.在试验的双盲治疗期，研究A中舒尼替尼组和安慰剂组GIST受试者治疗后出现的不良反应列表（发生率≥10%）*不良反应GISTn(%)舒尼替尼(n=202)安慰剂(n=102)所有级别3/4级所有级别3/4级所有114(56)52(51)胃肠道腹泻粘膜炎/口腔炎便秘81(40)58(29)41(20)9(4)2(1)0(0)27(27)18(18)14(14)0(0)2(2)2(2)心脏高血压31(15)9(4)11(11)0(0)皮肤皮肤褪色皮疹手足综合征61(30)28(14)28(14)0(0)2(1)9(4)23(23)9(9)10(10)0(0)0(0)3(3)神经系统味觉改变42(21)0(0)12(12)0(0)肌肉骨骼系统肌痛/肢痛28(14)1(1)9(9)1(1)代谢/营养厌食a乏力67(33)45(22)1(1)10(5)30(29)11(11)5(5)3(3)*不良事件通用术语标准(CTCAE),版本3.0。a包括食欲下降。在试验的双盲治疗期，舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例（6%）受试者和3例（3%）受试者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛；分别有15例（7%）受试者和4例（4%）受试者发生发色改变；分别有10例（5%）受试者和2例（2%）受试者发生脱发。表2列出了常见的治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)。第4页，共27页VersionNo:20160906表2.在试验的双盲治疗期，研究A中舒尼替尼组或安慰剂组GIST受试者出现的实验室检查异常（发生率≥10%）*实验室检查GISTn(%)舒尼替尼(n=202)安慰剂(n=102)所有级别3/4级a所有级别3/4级b所有68(34)22(22)胃肠道AST/ALT78(39)3(2)23(23)1(1)脂肪酶50(25)20(10)17(17)7(7)碱性磷酸酶48(24)7(4)21(21)4(4)淀粉酶35(17)10(5)12(12)3(3)总胆红素32(16)2(1)8(8)0(0)间接胆红素20(10)0(0)4(4)0(0)心脏LVEF下降22(11)2(1)3(3)0(0)肾脏/代谢肌酐25(12)1(1)7(7)0(0)血钾下降24(12)1(1)4(4)0(0)血钠升高20(10)0(0)4(4)1(1)血液学中性粒细胞107(53)20(10)4(4)0(0)淋巴细胞76(38)0(0)16(16)0(0)血小板76(38)10(5)4(4)0(0)血红蛋白52(26)6(3)22(22)2(2)LVEF=左室射血分数。*不良事件通用术语标准(CTCAE),版本3.0。a舒尼替尼组受试者4级实验室检查异常包括碱性磷酸酶(1%),脂肪酶(2%),肌酐(1%),血钾下降(1%),中性粒细胞(2%),血红蛋白(2%)和血小板(1%)。b安慰剂组受试者4级实验室检查异常包括淀粉酶(1%),脂肪酶(1%)和血红蛋白(2%)。中期分析后，该试验揭盲。安慰剂组受试者有机会接受开放的舒尼替尼治疗（参见【临床研究】）。对241例随机分至舒尼替尼组的受试者，包括139例同时在双盲期和开放期都接受舒尼替尼治疗，舒尼替尼中位治疗时间为6个周期（平均数8.5，范围1～44）。对255例昀终接受开放期舒尼替尼治疗的受试者，中位治疗期从结束双盲期开始计算为6个周期（平均数7.8，范围1～37）。共有118例（46%）受试者需要中断治疗，72例（28%）受试者需要减低剂量。20%受试者由于出现治疗后不良反应从而永久性停药。开放期接受舒尼替尼治疗受试者昀常见的3或4级药物相关不良反应为疲劳（10%）、高血压(8%)、乏力(5%)、腹泻(5%)、手足综合征(5%)、恶心(4%)、腹痛(3%)、厌食(3%)、粘膜炎(2%)、呕吐(2%)、甲状腺功能减退(2%)。既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）研究中的不良反应晚期肾细胞癌（RCC）研究中，实际接受治疗的受试者共735例，舒尼替尼组375例，IFN-α组360例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是11.1个月(范围:0.4～46.1个月)和4.1个月(范围:0.1～45.6个月)。舒尼替尼组和IFN-α组分别有202例(54%)和141例(39%)受试者发生治疗中断。舒尼替尼组和IFN-α组分别有194例(52%)和98例(27%)受试者需要减低剂量。舒尼替尼组和IFN-α组分别有20%和23%的受试者因治疗后出现的不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有77%和55%的受试者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的（≥10%）不良反应。第5页，共27页VersionNo:20160906表3.接受舒尼替尼或IFN-α治疗的RCC受试者出现的不良反应（发生率≥10％）*不良反应初治的RCCn(%)舒尼替尼(n=375)IFN-α(n=360)所有级别3/4级a所有级别3/4级b所有372(99)290(77)355(99)197(55)全身性疲劳233(62)55(15)202(56)54(15)乏力96(26)42(11)81(22)21(6)发热84(22)3(1)134(37)1(1)体重减轻60(16)1(1)60(17)3(1)寒战53(14)3(1)111(31)0(0)胸痛50(13)7(2)24(7)3(1)流感样疾病18(5)0(0)54(15)1(1)胃肠道腹泻246(66)37(10)76(21)1(1)恶心216(58)21(6)147(41)6(2)粘膜炎/口腔炎178(47)13(3)19(5)2(1)呕吐148(39)19(5)62(17)4(1)消化不良128(34)8(2)16(4)0(0)腹痛c113(30)20(5)42(12)5(1)便秘85(23)4(1)49(14)1(1)口干50(13)0(0)27(7)1(1)GERD/返流性食道炎47(12)1(1)3(1)0(0)胃肠胀气52(14)0(0)8(2)0(0)口痛54(14)2(1)2(1)0(0)舌痛40(11)0(