MOE-基于结构的药物设计及在药物发现方面的应用

2010 © CloudScientificAll Rights ReservedMOE: 基于结构的药物设计及在药物研发方面的应用上海康昱盛信息科技有限公司黄韬Tel: 137 6438 5649E‐mail: [e-mail]2010 © CloudScientificAll Rights Reservedabout cloudscientific2010 © CloudScientificAll Rights ReservedBest Solutions for Best Research上海康昱盛信息科技有限公司公司介绍32010 © CloudScientificAll Rights Reserved我们致力于为中国的生命科学研发机构提供完整的科学信息解决方案‹我们于2009年1月从英国帝国理工大学所属的InforSense公司分出，在上海设立总部及办公室。‹我们由一群经验丰富的行业专家组成，所有人都有生物医药及信息学的背景‹目前我们已经有100多个客户‹目前我们的技术服务及咨询团队有10个人，每个人都有硕士以上学位‹我们与中国的许多顶级科研机构有广泛的联系与合作关于康昱盛2010 © CloudScientificAll Rights Reserved我们能为您提供以下方面的价值•产品:世界领先的生命科学软件产品•解决方案：针对客户的专业需求，提供专业的产品组合建议和科学应用方面咨询，并可做客户化的定制开发•培训:不仅为客户提供产品定制的专业培训，并且定期邀请行业专家提供专业知识和行业进展的高级培训2010 © CloudScientificAll Rights Reserved我们代理如下公司产品在中国的业务ChemAxon2010 © CloudScientificAll Rights Reserved我们提供的解决方案生物学生物信息学基因组学蛋白组学结构生物学信号转导通路药物发现/设计基于大分子结构的基于小分子配体的基于片段的药物开发(临床前及临床试验)药代动力学吸收/分布/排除代谢毒性检测先导化合物优化临床数据管理临床数据统计分析上市转化医学2010 © CloudScientificAll Rights Reservedabout moe2010 © CloudScientificAll Rights ReservedMolecularOperatingEnvironmentMOETMMOE ●MOE/batch ●MOE/web ●MOE/smpWindows ●Linux ●Sun ●SGI ●AIX Mac OSXOracle / DBMS平面文件个人电脑Unix 工作站网络服务器计算机集群互联网医学化学家计算机专家偶尔的使用者药效团发现蛋白及抗体模建生物信息学高通量筛选发现基于结构的药物设计QSAR/化学信息学方法学开发建模及模拟2010 © CloudScientificAll Rights ReservedMOE is developed by CCG Chemical Computing Group Inc.®•Drug discovery software company (founded in 1994)f400+ customers: pharma/biotech companies, government, academia.•Over 10000 UsersfAcademic programs: scholarship awards, discounts for teaching.•StrengthsfLeading‐edge computational molecular science.fRapid‐response collaborative customer support.fIntegration of molecular science disciplines.fHighest quality software engineering.•Scientific Advisory BoardDr. JurgenBajorathProfessor, Univ. BonnDr. Gordon CrippenProfessor, U. MichiganDr. Eric MartinDir. of Comp. Chem., Chiron CorporationDr. William RipkaPresident, The CheminomicsGroupDr. David SpellmeyerIBM AlmadenResearchMontrealCambridgeCologneBangaloreTokyoShanghai2010 © CloudScientificAll Rights Reservedstructure‐based drug design2010 © CloudScientificAll Rights ReservedStructure‐Based Drug Design•Given a protein structure (target), and/or the binding site,and/or the active ligand(possibly bound to the protein structure ),to find a new molecule to change the activity of the protein.  ‡Receptor‐based‡Ligand‐basedOnly ligands?‡Fragment basedOnly fragments?2010 © CloudScientificAll Rights ReservedSome Successful ExamplesKubinyi, “Successful Stories of Computer‐Aided Design”2010 © CloudScientificAll Rights ReservedSome Successful ExamplesKubinyi, “Successful Stories of Computer‐Aided Design”2010 © CloudScientificAll Rights ReservedReceptor‐Based Drug DesignGiven ProteinKnown 3D Structure?YesNoHomology ModelingExperimental MethodsGood, nothing need to  do Known binding site?YesNoFind Binding SiteGood, nothing need to  do Pharmacophore SearchDocking / ScoringLeadsPotency ?Selectivity?Physical Properties?ADMET?OptimizationNot Good2010 © CloudScientificAll Rights Reserved•Build and refine all‐atom 3D models for protein sequences, based on homologous template protein structures.Homology ModelingSequenceTemplateHomology ModelWith MOE‐Homology, models can be built9by using more than one template9in the presence of ligands, prosthetic groups, or other molecular entities9as multimers: dimers, trimers, or tetramers2010 © CloudScientificAll Rights ReservedAntibody Modeling2010 © CloudScientificAll Rights ReservedFind Binding Site (active site)Site Finder calculate the possible active sites in a receptor from the 3D atomic coordinates of the receptor.Gemoetry‐base method called Alpha Shape. Edelsbrunner, H., 1995.2010 © CloudScientificAll Rights ReservedSurfaces and Maps2010 © CloudScientificAll Rights ReservedPharmacohporeModel Building and Searching2010 © CloudScientificAll Rights ReservedPharmacophore can be built from different start points2010 © CloudScientificAll Rights ReservedPharmacophore Querysin MOE2010 © CloudScientificAll Rights ReservedPLIF: Protein LigandInteraction Fingerprints 9Summarizing the interactions between ligandsand proteins using a fingerprint scheme.9Input data could be X‐ray crystal structures and docking results.2010 © CloudScientificAll Rights ReservedMolecular DockingGiven: „Protein 3D structure, location of active site„Ligandstructure (small molecule)Requested:„Protein‐Ligandcomplex structure in 3D (POSE)„Estimated binding energy (SCORE)MOE‐DockEasy‐to‐use, fast, reliable Placement Methods:‡Triangle Matcher‡Alpha Triangle‡Alpha PMI‡Proxy Triangle‡Triangle Matcher‡Pharmacophore‡FlexX*‡GOLD*Scoring Function:‡London dG‡Alpha HB‡Affinity dG‡ASE2010 © CloudScientificAll Rights ReservedLigand‐Receptor Interaction Diagram2010 © CloudScientificAll Rights ReservedLigand‐Based Drug Design•2D matching•3D matching•Pharmacophore searching•QSAR2010 © CloudScientificAll Rights Reserved2D Matching:  (Fingerprint) Similarity SearchingMol A.Mol BA:  10000111100001100100000100101010010001010B:  1000011110000110010000010