脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势

多美素®脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势安阳肿瘤医院焦智民1200s189919251930s198520012012手术治疗放射治疗化学疗法激素疗法免疫疗法靶向药物疗法基因及免疫治疗肿瘤的治疗手段血液肿瘤治疗的历史粗放化疗到个体化精准治疗19461948196019751997.11200120132014发现氮芥对白血病和霍奇金病有效应用甲氨蝶呤治疗白血病获得缓解费城染色体的发现开启分子靶向治疗之门单克隆技术产生，单抗靶向药物雨后春笋Rituximab成为FDA获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体甲磺酸伊马替尼获准用于慢性粒细胞性白血病治疗；慢性粒细胞白血病的TKI时代，一种慢性病，如高血压、糖尿病FDA批准Ibrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤，同时，2014年被批准了治疗新诊断的CLL血液肿瘤的10种分子靶向新药中，有4种通过FDA审批：blinatumomab、belinostat、idelalisib和ibrutinib淋巴瘤诊断发展历史剪影1832霍奇金描述了7例血液系统恶性肿瘤1865Wilks首次命名了“霍奇金病”Trousseau首次提出了临床分类1878Gowers提出淋巴瘤存在三种类型Sternberg.首次描述了霍奇金病特征性的巨细胞和坏死18981902Reed.首次提出肺结核是霍奇金病的病因Gall和Mallory.首次对恶性淋巴瘤进行了系统的临床病理学分类1942Craver.首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准：I级-区域性；II级-局限性；III级-广泛性1944Jackson和Parker首次提出了霍奇金淋巴瘤的组织学分型19471950Peter.提出霍奇金淋巴瘤的临床分期标准：I期期-单个淋巴结或单个病灶；II期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上或下躯干；III期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上躯干和下躯干1895Röntgen发明了X线1963Lukes.提出了霍奇金淋巴瘤组织学分类的基础：淋巴细胞和/或组织细胞a.弥漫性b.结节性:结节硬化型、混合型、弥漫纤维化和网状型1965Paris/Rye首次提出了四期分期标准:I期:一个解剖区域或2个邻近区域，横膈同侧；II期:＞2个解剖部分或2个非邻近区域，横膈同侧；III期:横膈两侧，未超出淋巴结/脾脏/韦氏环；IV期:III期以外。A:无系统性症状；B:系统性症状。1971Hounsfield发明了CTAnnArbor分期1973Lauterbur提出了MRI的概念1989Cotswolds会议.修改了AnnArbor分期；CT引入疗效评价；提出CRu1994REAL分类，对NHL进行了完整的分类，并首次定义了NHL组织学、免疫组化、基因及临床特征1999IWG标准.首次提出了NHL疗效评价标准2001WHO分类，首个世界范围内的针对血液系统恶性肿瘤的病理分类2007InternationalHarmonizationProgram(IHP).修订了IWG评价标准20082008版WHO分类，对一些亚型定义了新的病理诊断标准，同时包括了一些新的病理类型2014Lugano分期.更新了分期及疗效评价的标准20162016版WHO分类，更新了诊断的分类及分类标准淋巴瘤免疫治疗评价标准(LyRIC).更新了Lugano分期中淋巴瘤疗效评价标准.IWG提出了RECIL疗效评价标准.建议测量3个靶病灶最长径之和2017Townsend和Nutt发明了PET-CT1974Kiel分类，将NHL分为低分化和高分化Lukes和Collins首次提出根据T细胞和B细胞系统相关免疫组化对恶性淋巴瘤进行分类BC治疗方法化疗是乳腺癌重要的治疗手段早期疾病：化疗降低复发风险；晚期疾病：控制肿瘤生长，减轻症状,延长生存期HER2-阳性乳腺癌：与靶向药物曲妥珠单抗联合,可以改善HER2-阳性乳腺癌预后三阴性乳腺癌：化疗作为主要治疗手段。ER阳性乳腺癌:内分泌耐药后A-CE/A-T-CEC/ACDDAC-TAC-THCMFFE(A)C/CE(A)FE-CMFAC-TEC-TT-ECFAC-TTACE/AT-CMFE/A-T-CMFTCATTCH蒽环1970s1980s1990s2000s2010sFEC-TFE/AC-THEBC化疗方案演变生活质量疗效安全性10051005051001050403020蒽环类31.0%紫杉类25.9%死亡率%+SE10年获益5.1%(SE1.6)Lorank2p.0000115.312.8年10年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p.0000310年获益4.2%(SE1.0)Lorank2p0.00001年年CMF31.3%蒽环类27.0%对照组36.4%CMF32.2%20.517.819.916.5PetoRonbehalfoftheEarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup(EBCTCG).PresentedatSABCS2007,December13,2007.SanAntonio,TX.BC化疗药物史1970s1980s1990s2000sCMF蒽环类蒽环类+紫杉类2011化疗+靶向1940s分类治疗氮芥•急性髓细胞白血病•急性淋巴细胞白血病•霍奇金淋巴瘤•非霍奇金淋巴瘤•乳腺癌•胃癌•骨肉瘤•软组织肉瘤•……蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！蒽环类化疗药物的研发史1995年脂质体阿霉素PEGylatedLiposomalDoxorubicin缩写：PLD1990年伊达比星Idarubicin缩写：IDA1979年吡柔比星Pirarubicin缩写：THP1975年表柔比星Epirubicin缩写：EPI1975年阿柔比星Aclarubicin缩写：ACM1968年多柔比星Doxorubicin缩写：ADM1963年柔红霉素Daunorubicin缩写：DNR蒽环类药物作用机制蒽环类抗肿瘤作用机制:1，进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间，嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解，干扰转录过程，阻止mRNA合成；另外还能抑制DNA聚合酶及拓扑异构酶Ⅱ活性，干扰DNA合成。A：正常DNAB：蒽环类药物插入DNA使碱基对之间距离增加2.与细胞膜结合蒽环类药物其他药理作用细胞色素P-450还原酶（cytochromeP-450reductase）催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢3.脂质过氧化作用产生氧自由基该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影响抗肿瘤治疗和患者生活质量，严重者甚至可能危及患者的生命。中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会.临床肿瘤学杂志.2013;18(10):925-34.石远凯,等.中国临床肿瘤.2018;45(3):110-2蒽环类药物不良反应心脏毒性脱发药物外渗骨髓抑制消化道反应膀胱局部反应蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的最高危险因素心脏毒性呈进行性加重，且不可逆，目前尚无有效救治手段初期可能无明显症状，但通常在治疗结束5～10年后表现脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016年修订稿）传统蒽环类药物疗效肯定，但心脏毒性严重急性淋巴细胞白血病患者使用传统蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）图1：心肌纤维化，坏死图2：心肌细胞空泡化蒽环类药物心脏毒性机理铁介导的活性氧簇(ROS)的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留；蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤；心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱；心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源。心脏毒性反应的分型可逆性与否Ⅰ型不可逆剂量依赖性心肌细胞损伤传统蒽环类药物，5-FU不可逆Ⅱ型药物中断后可逆缺乏剂量依赖关系和超微结构异常曲妥珠单抗、贝伐单抗可逆CuriglianoG,etal.AnnOncol,2012,23Suppl7:vii155-66.SuterTm,etal..EurHeartJ,2013,34(15):1102-1111DCardinale,etal.Circulation.2015;131:1981–1988急性传统蒽环类药物心脏毒性分类慢性蒽环类的药物心脏毒性迟发性发生在给药后的几小时或几天内常表现为心内传导紊乱和心律失常极少数表现心包炎和急性左心室衰竭发生在化疗的1年内表现为左心室功能障碍，最终导致心衰发生在化疗后数年表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等Drugs2005;65:1005-1024；JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.；Circulation1997;96:2641-2648.蒽环类药物推荐最大心脏累积剂量柔红霉素（DNR）550mg/m2;阿霉素（ADM）550mg/m2;放疗或合并用药350-400mg/m2;表阿霉素（EPI）900mg～1000mg/m2;用过ADM，800mg/m2;吡喃阿霉素（THP）950mg/m2;阿克拉霉素（ACM）2000mg/m2;用过ADM，800mg/m2;去甲氧柔红霉素（IDA）290mg/m2;心脏毒性并非蒽环类药物专利药物种类具体药物心脏毒性发生概率蒽环类药物多柔比星3%～26%表柔比星7%～27%伊达比星5%～18%抗微管药物紫杉/多西紫杉2.8%～8%单克隆抗体贝伐单抗1.7%～3%曲妥珠单抗2%～28%小分子激酶抑制剂拉帕替尼1.5%～2.2%伊马替尼0.5%～1.7%达沙替尼2%～4%舒尼替尼2.7%～11%具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！如何预防蒽环类药物心脏毒性预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括：限制累积剂量改变用药方式及时间使用药物预防使用新的剂型，例如盐酸多柔比星脂质体2013年蒽环心脏毒性防治指南伊丽莎白·泰勒皮肤癌，心衰，79岁1995年FDA批准上市，适应症为卡波氏肉瘤1999年增加卵巢癌适应症1423脂质体阿霉素适应症2000年乳腺癌适应症在欧洲被批准2007年增加多发性骨髓瘤适应症淋巴瘤多发性骨髓瘤乳腺癌DLBCLMF/SSHL多发性骨髓瘤卵巢癌子宫内膜癌乳腺癌软组织肉瘤……NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症卵巢癌子宫内膜癌多美素说明书多美素说明书蒽环类药物的改良（EPI）表柔比星(LD)普通脂质体阿霉素（Myocte®）（PLD）聚乙二醇化脂质体阿霉素（多美素®）脂质体蒽环改变结构改变剂型多柔比星（DOX）新型蒽环类药物--聚乙二醇脂质体阿霉素1）增加阿霉素对肿瘤的靶向作用2）减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性，减少脱发的发生3）防止阿霉素在体内运转过程中过早失活4）使阿霉素从载体上缓慢释放5）改进治疗方案6）可以透过血脑屏障、血睾屏障临床肿瘤学杂志2016年12月第21卷第12期.1121-1128.多美素(聚乙二醇脂质体多柔比星)粒径90nm多柔比星多美素—PEG修饰的隐匿脂质体聚乙二醇（PEG）磷脂双分子层1.杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4）2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径＜200nm粒径＞200nm粒径过大：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小：达不到靶向富集、降低毒副反应的目的多美素特定粒径—提高肿瘤靶向性细胞间隙2-6nm细胞间隙200-500nm多美素®——肿瘤组织靶向富集正常血管内