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抗肿瘤纳米药物临床转化1纳米药物在临床中的应用纳米药物的发展始于1964年，科学家提出应用纳米脂质囊泡（即脂质体）进行药物递送。此后，大量的纳米药物递送系统在后续研究中研发出来。纳米药物的主要发展历程可以概括为：1976年，Langer首次提出持续性释放药物的递送体系。1980年，Yat-vin设计了具有pH响应型药物释放和主动靶向功能的脂质体用于药物递送。1986年，Matsumura和Maeda提出高渗透长滞留效应（enhancedpermeabilityandreten-tioneffect，EPR效应），即基于肿瘤血管不连续和肿瘤淋巴系统不健全的病理特征，纳米药物可在肿瘤部位逐渐积累并滞留在肿瘤组织内。1987年，Allen提出用聚乙二醇（PEG）表面修饰脂质体有助于减少被体内吞噬细胞所清除，延长脂质体的血液循环时间为脂质体在肿瘤组织中的蓄积提供更多机会。1994年，Langer制备了首个长循环纳米颗粒聚乙二醇-聚（乳酸-乙醇酸）纳米颗粒。1995年，装载有抗肿瘤药物阿霉素（Dox），聚乙二醇修饰的脂质体Doxil®经美国食品药品监督管理局批准成为第一个应用于临床的纳米药物，其适应症包括卵巢癌、转移性乳腺癌和艾滋病相关型卡波西肉瘤。此后，多种纳米药物相继进入临床试验，其中部分产品获得批准，用于肿瘤的临床治疗。据统计，目前获得美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局等监管机构批准用于癌症治疗的纳米药物有15种，处于临床试验中的纳米药物有50多种。其中，在获得临床批准的纳米药物中，脂质体有10种、聚合物胶束有2种、纳米颗粒有2种、无机纳米颗粒有1种，但是，尚未有聚合物-药物偶联物获得临床批准。目前，抗肿瘤纳米药物根据其构成方式可大致分为脂质体、聚合物胶束、纳米颗粒、聚合物-药物偶联物和无机纳米颗粒等。图1癌症纳米药物发展大事记图1纳米药物载体发展历史时间轴表1已经获得监管机构批准的抗肿瘤纳米药物表表2举例目前处于临床阶段的抗肿瘤纳米药物表1临床转化中的部分癌症纳米药物纳米药物类型药物商品名适应症临床转化阶段脂质体阿霉素Doxil/Caelix®卵巢癌、转移性乳腺癌、卡波西肉瘤批准阿霉素DaunoXome®乳腺癌批准正定霉素Onco-TCS®卡波西肉瘤批准长春新碱Onivyde®非霍奇金淋巴瘤批准伊立替康(MM-398)转移性胰腺癌批准紫杉醇PICN®转移性乳腺癌批准阿霉素Themodox®肝癌、乳腺癌临床III期顺铂Lipolatin非小细胞肺癌临床III期伊立替康IHL-305实体瘤晚期临床I期聚合物胶束紫杉醇Genexol®-PM乳腺癌、肺癌、胰腺癌批准（韩国）紫杉醇Paclical®卵巢癌批准（俄罗斯）紫杉醇NK105胃癌临床III期奥沙利铂NC-4016实体瘤临床I期顺铂NC-6004胰腺癌临床III期7-乙基-10-羟基喜树碱NK012三阴性乳腺癌临床II期纳米颗粒白蛋白-紫杉醇Abraxane®转移性乳腺癌批准阿霉素Transdrug®肝细胞性肝癌批准多烯紫杉醇BIND-014非小细胞肺癌晚期临床II期喜树碱CRLX101非小细胞肺癌晚期临床II期抗RRM2siRNACALAA-01实体瘤临床I期紫杉醇Nanoxel®乳腺癌晚期临床I期聚合物-药物偶联物天冬酰胺酶Oncaspar®白血病临床III期紫杉醇Xyotax®乳腺癌、卵巢癌临床III期紫杉醇Taxoprexin®实体瘤临床II期喜树碱XMT-1001非小细胞肺癌临床I期无机纳米颗氧化铁Feraheme缺铁性贫血（慢性肾批准粒病）二氧化硅CornellDots成像：黑色素瘤、脑瘤临床前实验二氧化硅-金AuroLase肺癌（光热治疗）临床前实验1.1脂质体脂质体是由脂质分子（如磷脂和胆固醇等）形成的含有水溶性内室和囊泡壳层的双层球型囊泡，具有粒径可塑、生物相容性良好、低毒性和低免疫原性等特点，可同时负载亲、疏水性不同的药物。脂质体是抗肿瘤纳米药物的主要类别之一，也是临床转化最成功的一类纳米药物，被广泛应用于癌症、炎症和皮肤病等疾病的治疗。目前，脂质体包裹的阿霉素已经在中国在内的多个国家应用于临床治疗卵巢癌、转移性乳腺癌、卡波西肉瘤等肿瘤，其商品名为Doxil®。阿霉素是一种化疗药物，但是存在心脏毒性，影响其用于肿瘤的治疗，而脂质体包裹的阿霉素，可以有效降低阿霉素的毒性，取得临床用药的安全性。除Doxil®外，还有多种脂质体纳米药物也获得批准用于临床治疗，这些脂质体纳米药物主要包括：1）DaunoXome®，是粒径为50nm的正定霉素脂质体，主要用于艾滋病相关型卡波西肉瘤的治疗；2）Myocet®，是粒径为150nm的非聚乙二醇化的阿霉素脂质体，主要用于转移性乳腺癌的治疗（欧洲及加拿大）；3）MM-398®，是粒径为100nm的伊立替康脂质体，与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸协同给药，主要用于胰腺癌的治疗。此外，还有多种脂质体纳米药物正处于临床试验阶段，例如处于临床III期实验的有Themodox®和Lipolatin等，处于临床II期的脂质体还有Lipoxal和EndoTAG-1等，处于临床I期的脂质体有IHL-305和LiPlaCis等。Themodox®是一种阿霉素热敏感脂质体，适用于肝细胞癌和乳腺癌等的治疗。研究表明，结合射频消融技术，Themodox®可在环境温度升至40～45℃时迅速改变脂质体结构，形成“小开口”释放阿霉素。Lipolatin是抗肿瘤药物顺铂的脂质体制剂，适用于非小细胞肺癌的治疗，研究表明，顺铂脂质体的组成成分中含有阴离子脂质分子二棕榈酰磷脂酰甘油可协助顺铂脂质体实现跨膜运输。此外，Lipolatin在肿瘤组织中滞留时间长，治疗过程中无机体不良反应。Li-poxal是奥沙利铂的脂质体制剂，适用于晚期恶性肿瘤的治疗。临床I期结果显示，奥沙利铂脂质体对多种肿瘤，如胃癌和胰腺癌等，均有较高的治疗活性，且仅当给药剂量达到300～350mg·m-2时才表现出一定的机体毒性，如外周神经毒性等。EndoTAG-1是一种阳离子紫杉醇脂质体，其癌症治疗策略包括抗肿瘤新生血管生成和抗肿瘤细胞增长两方面，适用于乳腺癌、肝癌和胰腺癌等适应症。IHL-305是PEG化的伊立替康脂质体，适用于晚期实体瘤的治疗。临床前研究表明，IHL-305治疗对多种肿瘤模型显示出抗肿瘤活性，如结肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和前列腺癌等，还可显著提高荷瘤小鼠的存活率。LiPlaCis是顺铂的脂质体制剂，具有磷酸酶A2（PLA2）响应性释放药物，适用于晚期实体瘤。然而，临床I期的结果表明，LiPlaCis具有明显的肾毒性等副作用，因此其临床试验已终止。目前，还有多种基于脂质体的纳米药物已经获得批件，并进入临床试验，因为脂质体是一种临床相对成熟的药物机型，存在风险低，有成功上市的脂质体剂型作为参照和制备技术相对成熟等特点。1.2纳米胶束纳米胶束是指由两亲性嵌段聚合物在水溶液中自组装形成的粒径大小介于10～200nm、具“核-壳”结构的聚合物分子聚集体。在胶束形成过程中，疏水性药物分子与聚合物链段发生协同作用，被包裹进疏水内核而形成载药纳米胶束。PEG是纳米胶束亲水壳层最常用的亲水性聚合物，胶束表面致密的聚乙二醇壳层能有效阻止纳米胶束被血浆蛋白或巨噬细胞非特异性吸附或识别，并延长纳米胶束的血液循环时间。目前，已获得临床批准的纳米胶束有Genexol-PM®和Pacli-cal®，两者均为紫杉醇的纳米胶束药物制剂。Genexol-PM®的平均粒径约为20～50nm，由聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物自组装形成，适用于转移性乳腺癌的治疗（韩国）。Paclical®的平均粒径约为20～60nm，其胶束结构中引入了可被机体代谢的双亲性表面活性剂XR-17（一种维生素A类似物），适用于卵巢癌的治疗（俄罗斯）。研究结果显示，Paclical®的载药量较当前市售紫杉醇制剂Taxol®和Abraxane®均有大幅度提高，因此，Paclical®支持对肿瘤患者使用高剂量治疗，而其与Ab-raxane®几乎一致的药代动力学行为保证了治疗过程中患者的机体安全。此外，多种新型纳米胶束正处于临床试验阶段，这些纳米胶束多由生物相容性良好的聚乙二醇-聚氨基酸嵌段聚合物制备而成，如聚乙二醇-聚天冬氨酸和聚乙二醇-聚谷氨酸等。进入临床试验的高分子纳米胶束主要包括：1）NK105（临床III期），负载紫杉醇的聚乙二醇-聚天冬氨酸纳米胶束（85nm），适用于乳腺癌和胃癌。临床试验结果显示，NK105对乳腺癌表现出良好的抗肿瘤活性，且可明显降低由紫杉醇造成的毒副作用（如中性粒细胞减少症等），其患者总缓解率（overallresponserate,ORR）为25%（临床II期数据）；2）NC-6004（临床III期），负载顺铂的聚乙二醇-聚氨基酸纳米胶束（20nm），适用于胰腺癌的治疗。研究表明，NC-6004对胰腺癌的疾病控制率达64.7%（临床II期数据），且具有较高耐受剂量，仅当NC-6004的给药剂量达到120mg·m-2时才会出现顺铂相关的机体毒性；3）NK012（临床II期），负载7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）的聚乙二醇-聚氨基酸纳米胶束（20nm），适用于三阴性乳腺癌等。临床II期研究表明，NK102对复发性小细胞肺癌患者具有阳性疗效，ORR为22%；4）NK911（临床II期），负载阿霉素的聚乙二醇-聚天冬氨酸纳米胶束（40nm），适用于多种实体瘤。研究表明，NK911的血浆药效曲线下面积（AUC）为游离阿霉素的2倍，且NK911仅会引起轻微恶心呕吐，并不会造成骨髓抑制等严重毒副作用；5）NC-4016（临床I期），负载顺铂的聚乙二醇-聚氨基酸纳米胶束（30nm），适用于多种实体瘤。临床前研究表明，NC-4016的血浆AUC比奥沙利铂高出约1000倍，在动物模型上对小鼠结肠癌、人源胰腺癌、胃癌和黑色素瘤等肿瘤均有高抗癌活性，且治疗过程小鼠都不表现出明显的系统神经毒性。1.3纳米颗粒纳米颗粒是指尺寸在纳米尺度范围内的纳米粒子，其结构主要由外壳、内核和活性物质（药物等）等组成。纳米颗粒的性能（如稳定性、血液半衰期等）主要由外壳材料和纳米颗粒的理化性质决定，而内核往往决定着纳米颗粒负载的药物活性物质的类型。纳米颗粒可负载的活性物质种类繁多，如抗肿瘤药物、siRNA、蛋白质和造影剂等。目前，已获得临床批准的纳米颗粒纳米药物有Abraxane®和Transdrug®。Abraxane®的年收入约为9.67亿美元，是纳米药物开发的主要成功案例之一。Abraxane®是紫杉醇结合白蛋白的纳米颗粒，平均粒径约130nm，适应症为胰腺癌和转移性乳腺癌。在临床治疗中，Abraxane®不仅维持了紫杉醇的抗肿瘤疗效，还消除了商业化紫杉醇制剂Taxol®中与乳化剂Cremophor®EL相关的毒性。药代动力学研究表明，基于Abraxane®活性白蛋白转运通路介导的“配体—受体”靶向作用，Abraxane®的紫杉醇清除速率和肿瘤分布容量均高于Taxol®，并且Abraxane®的最大耐受剂量（MTD）比Taxol®高约50%。Transdrug®是BioAlliance公司基于Transdrug技术开发的阿霉素纳米颗粒制剂，其载体聚合物材料为聚异氰基丙烯酸酯，适用于肝细胞性肝癌的临床治疗。此外，多种纳米颗粒也正处于临床试验阶段，其中，处于临床II期试验的纳米颗粒主要有DHAD-PBCA-NPs和CRLX101，处于临床I期的纳米颗粒有Nanoxel®和Docetaxel-PNP。DHAD-PBCA-NPs是一种米托蒽醌纳米颗粒，适用于肝细胞性肝癌。CRLX101是一种由聚乙二醇-聚乳酸包裹喜树碱形成的纳米颗粒。CRLX101可与贝伐单抗进行联合治疗，研究表明，该联合治疗策略对转移性肾细胞癌表现出高抗肿瘤活性且耐受性良好。此外，CRLX101还适用于非小细胞肺癌等的治疗。Nanoxel®是一种非白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒，其尺寸约为10～50nm，适用于晚期乳腺癌等。Nanoxel®显著改善了紫杉醇的药代动力学行为，在