T细胞免疫应答

免疫应答第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答概论T细胞对抗原的识别T细胞的活化、增殖和分化T细胞的免疫效应和转归概论细胞免疫应答指的是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。基本过程识别阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段第一节T细胞对抗原的识别初始T细胞TCR与APC表面提呈的抗原肽-MHC复合物结合。T细胞识别抗原具有MHC限制性。CD4+T细胞识别APC提呈的抗原肽-MHCⅡ复合物。CD8+T细胞识别APC提呈的抗原肽-MHCI复合物。识别特点识别方式概述初始T细胞膜表面的TCR与APC表面的抗原肽：MHC分子复合物特异结合的过程称为抗原识别。T细胞在能识别APC表面的特定的抗原肽的同时，识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性(MHCrestriction)。TCR的MHC限制性识别EntranceofAntigentotheLymphoidOrgans•directlyenterintobloodandgotospleen•enterlymphoidtissuesvialymph•antigenuptakenbyAPCsatinfectedsiteandbroughttothelymphoidtissues.APC向T细胞提呈抗原的过程外源性抗原：局部或引流至淋巴组织被抗原提呈细胞提呈。MHC-II，CD4+T内源性抗原：被肿瘤或病毒宿主细胞提呈，或凋亡后被APC吞噬提呈。MHC-I，CD8+TAPC启动获得性免疫应答外来抗原的捕获与递呈淋巴结输出淋巴管输入淋巴管皮质局部组织引流淋巴管树突细胞异物抗原APC与T细胞的相互作用①非特异结合：LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3②特异结合：TCR-CD3/抗原肽-MHCLFA-1/ICAM-1CD4/MHCⅡ、CD8/MHCⅠ、CD28/B7、CD2/LFA-3T细胞与APC的非特异性结合TCR搜索特异性Ag肽-MHC复合物免疫突触成功失败分离T细胞与APC相互作用过程中，由TCR和肽-MHC复合物及聚集的黏附分子有序排列形成的圆柱状结构中心：TCR--肽-MHC复合物内层：B7--CD28；CD58--CD2外围：LFA-1—ICAM-1；CD45等免疫突触(ImmunologicalSynapse)Gettingengaged.Differentmolecularcouples--theTcellreceptor(TCR)andpeptide-MHC,LFA-1andICAM-1,CD2andCD48,CD28andCD80--contributetotheformationofanimmunologicalsynapsebetweenaTcellandanantigenpresentingcell免疫突触的平面模式图黏附分子和协同刺激分子是构成细胞与细胞相互作用时形成的免疫突触的重要成份，参与抗原信息的提呈、阈值调节和信号整合。Q:Whatisimmunologicalsynapse?A:theinterfacebetweenTcellsandAPC免疫突触在T细胞活化中起重要作用，并有多种共刺激分子参与和调节免疫突触的形成和信号的转导，如B7-CD28、ICAM-1-LFA-1。“突触”源于希腊语，即“接触”的意思。近几年PaulandSeder等借鉴生理的“神经突触”和“神经肌肉连接”概念而首先提议使用“免疫突触”的概念。第二节T细胞的活化、增殖、分化活化CD4+T细胞—双信号CD8+T细胞—双信号/+CD4+T辅助增殖IL-2/IL-2R—克隆性增殖分化CD4+T细胞—Th1、Th2、Th17、Tfh、iTregCD8+T细胞—CTLT细胞的完全活化有赖于双信号和CK的作用第一信号：来自TCR与pMHC的特异性结合，即T细胞对抗原识别；第二信号：来自协同刺激分子，即T细胞与APC表面的协同刺激分子对的相互作用。一、活化T细胞活化的第一信号TCR—Ag肽-MHC分子复合物CD4/CD8—MHC-Ⅱ/Ⅰ类分子通过CD3向胞内传递第一信号表达高亲和力IL-2RIL-2IL-2R低亲和力IL-2R（）MechanismofTcellactivationSignal1高亲和力IL-2R（）IL-2IL-2R1AntigenRestingTcellsT细胞活化的第二信号正性共刺激分子：CD28—B7（CD80、CD86）CD2（LFA-2）—CD58（LFA-3）LFA-1—ICAM-1负性共刺激分子：CTLA-4—B7（CD80、CD86）缺乏第二信号，则T细胞无能表达IL-2T细胞与APC的附着CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T细胞APCCTLA-4—IL-2IL-2R1Antigen2CostimulationSignal2IncreaseIL-2genetranscriptionStabilisesthehalf-lifeofIL-2mRNAMechanismofTcellactivationT细胞活化中粘附分子及细胞因子的辅助作用T细胞活化中IL-2的作用IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化是必需的。1）作用促进T细胞增殖，分化。2）机制T细胞（启动后进入G1期）分泌IL-2，表达IL-2R自分泌作用细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。3）特点CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2对此起重要作用。静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化T细胞活化中IL-2的作用APCTh细胞活性封闭Th细胞活化的双信号模型IL-2RAPCTh炎症LPS细菌化学趋化因子补体TNF-aIL-1IL-6IL-2ThTh细胞活化、增殖CD28B7CD28T细胞活化的“双信号模型”活性封闭IL-2APC1活化，扩增ThTcAPC2TcT细胞活化的“双信号模型”Tc细胞活化的双信号模型T细胞的活化过程二、增殖合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体IL-2与IL-2R结合，T细胞发生克隆性增殖APCTIL-2TcellclonalproliferationunderthecontrolofautocrineIL-2三、分化CD4+T细胞的分化CD8+T细胞的分化记忆细胞的产生CD4+T细胞的分化初始CD4+TAgTh0Th1Th2Th17IL-2、IFN-γ、TNFIL-4、5、6、10、13IL-17细胞免疫体液免疫固有免疫IL-12IFN-γIL-4IL-1βIL-6iTregTGF-βIL-10，TGF-β免疫调节TfhIL-21IL-6IL-21、10体液免疫CD4+T细胞亚群的分化与转录因子、趋化因子受体以及分泌细胞因子的关系发育分化趋化因子受体产生所需细胞因子和转录因子表达细胞因子正常免疫功能异常时发生疾病抗胞内病原体过高引起器官特(病毒、细菌)免疫异性自身免疫病初始T细胞TGF-IL-2抗原刺激后T细胞CCR7CXCR5Th1Th2iTregTh17TfhIFN-IL-2LTCXCR3CCR5IL-4,5,10IL-13,25TGF-IL-35IL-10IL-17IL-21IL-22CCR4,6IL-21IL-10CXCR5免疫负调节过高或过低与肿瘤和免疫耐受或自身免疫病相关抗胞外病原体过高引起过敏性(寄生虫)免疫炎症和哮喘抗胞外细菌和过高引起炎症性真菌免疫和炎症疾病(EAE、CIA等)辅助B细胞过高引起抗体相关产生抗体自身免疫病过低引起免疫缺陷CrTh2根据KingC(AnnuRevImmunol2008)修改Bcl-6STAT-3RORtFoxp3GATA-3STAT-6T-bet*T细胞功能亚群调节网络CD8+T细胞的分化1.Th细胞依赖性：CD8+T细胞作用的靶细胞一般不表达或低表达共刺激分子，不能激活初始CD8+T细胞，从而需要APC和CD4+T细胞的辅助。由活化的Th释放CK作用CTL前体细胞，在双信号作用下增殖分化为CTL。2.Th细胞非依赖性：如病毒感染的DC，由于其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL，而无需Th细胞的辅助。活性封闭IL-2APC1活化，扩增ThTcAPC2TcT细胞活化的“双信号模型”Tc细胞活化的双信号模型Copyright©2011bySaunders,animprintofElsevierInc.Abbas,Lichtman,andPillai.CellularandMolecularImmunology,7thedition.Copyright©2012bySaunders,animprintofElsevierInc.HowCD4+TCellsHelpCD8+TCells第三节T细胞的免疫效应和转归Th的免疫效应CTL的免疫效应特异性细胞免疫应答的生物学意义活化T细胞的转归细胞免疫的重要效应细胞有两类：其一是Th1型CD4+Th细胞，经活化MΦ而诱生炎症，在宿主抗胞内病原感染中起重要作用。其二是CD8+CTL，它藉分泌细胞毒素杀伤表达抗原的靶细胞。（一）Th1的效应活化巨噬细胞，更有效地破坏细胞内寄生微生物，介导迟发型炎症反应。通过诱导活化B细胞产生调理性抗体，通过调理作用杀伤靶细胞，如肿瘤细胞等。1.诱导巨噬细胞活化—介导迟发型炎症反应（1）巨噬细胞活化的两个信号a.CD4+Th1细胞分泌的巨噬细胞活化因子—IFN-γ对巨噬细胞的作用。b.CD4+Th1细胞表面的CD40L与巨噬细胞表面的CD40分子结合。(2)Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位a.分泌IL-3和GM-CSF：促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞。b.分泌TNF-、LT-和MCP-1：诱导血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,促进单核细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮细胞，继而穿越血管壁到达感染部位。IFNIFNRCD40LCD40Th细胞活化①CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。②B7分子和MHCII分子的表达增加。Mφ2.辅助CTL活化增殖CD8+T细胞的活化和增殖需要CD4+T细胞分泌的IL-2的刺激，没有IL-2的作用，CD8+CTL的克隆扩增是不可能的，IL-2并可提高CD8+CTL的杀伤活性。此外，前体CD8+CTL的分化尚需要Th2细胞分泌的IL-6，才能分化为效应CD8+CTL。这就是Th细胞的辅助作用。3.辅助B细胞产生调理抗体CD4＋Th1细胞IFN-和IL-2B细胞调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+靶细胞结合CR或FcR(吞噬细胞和NK细胞)破坏、清除靶抗原。4.促进中性粒细胞的杀伤作用CD4＋Th1细胞TNF-、LT-活化中性粒细胞促进杀伤病原体。CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞活化信号1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCIITh细胞活化增殖分化成Th1细胞活化信号2B7/CD28协同刺激分子分泌细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子迟发型超敏反应（DTH）趋化、激活淋巴细胞促进白细胞的血管渗出EffectorfunctionsofTh1cellsCopyright©2011bySaunders,animprintofElsevierInc.Abbas,Lichtman,andPillai.CellularandMolecularImmunology,7thedition.Copyright©2012bySaunders,animprintofElsevierInc.TheFunctionsofTH1Cells释放IL-4等多种细胞因子，辅助B细胞产生抗体参与超敏反应和