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第四单元内脏系统药理第十七章抗高血压药123【学习目标】领会抗高血压药的分类和常用的抗高血压药的主要适应证。识别各类抗高血压药的作用机制，主要不良反应和禁忌证。描述抗高血压药的应用原则。高血压是一类以体循环动脉血压升高为主要表现的临床综合征，是常见心血管疾病，发病率高，对人类健康危害大。参照世界卫生组织/国际高血压联盟将高血压定义为：未服抗高血压药的情况下，收缩压≥140mmHg（18.665kPa），或舒张压≥90mmHg（11.999kPa）。绝大部分（90%以上）高血压病因不明，称原发性高血压或高血压病；凡能有效降低血压用于高血压治疗的药物成为抗高血压药（antihypertensive），也称降压药。合理使用抗高血压药不仅可以控制血压，还可以减少心、脑、肾等器官的损伤，降低病死率，提高生活质量，延长寿命。多数高血压患者需长期服药以控制症状，若能配合非药物治疗，如低盐饮食、戒烟限酒、控制体重、改变生活方式等，可取得更好的效果。第一节抗高血压药分类根据抗高血压药作用环节及机理的不同，可分为以下几类：一、利尿降压药氢氯噻嗪二、交感神经抑制药1.中枢性抗高血压药可乐定、甲基多巴2.神经节阻滞药樟磺咪芬、美加明3.去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平、胍乙啶三、肾上腺素受体阻断药1.β受体阻断药普萘洛尔、美托洛尔2.α1受体阻断药哌唑嗪、特拉唑嗪3.α和β受体阻断药拉贝洛尔四、钙通道阻滞药硝苯地平、尼群地平五、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1.血管紧张素转化酶（ACE）抑制药卡托普利、依那普利2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦六、血管舒张药1.直接舒张血管药肼屈嗪、硝普钠等2.钾通道开放药吡那地尔、米诺地尔3.其他舒张血管药吲达帕胺第二节常用抗高血压药一、利尿药氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）【药理作用】氢氯噻嗪降压作用温和、持久、可靠，降压过程平稳，长期应用不易发生耐受性。一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿，造成体内Na+、水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故。长期应用利尿药，当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时，血压仍可持续降低，其可能机制如下：①因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量，并通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca2+量减少。②降低血管平滑肌对收缩血管物质如去甲肾上腺素的反应性。③诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。【临床用途】可单用于轻度高血压或与其他降压药合用治疗各类高血压，联合用药可增强降压作用，并防止其他药物引起的水钠潴留。【不良反应】长期应用可降低血钾、钠、镁，增加血中总胆固醇，甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇含量，增加尿酸及血浆肾素活性。大剂量噻嗪类利尿药还可加剧高脂血症，降低糖耐量等。髓袢利尿剂呋塞米、布美他尼主要用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。二、交感神经抑制药（一）中枢性抗高血压药可乐定（clonidine,可乐宁）可乐定为咪唑类衍化物。【药理作用】降压作用中等偏强，降压作用机制较复杂，目前认为主要是激动血管运动中枢延髓腹外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感张力降低，从而产生降压作用。该药的降压机制还涉及激动脑内阿片受体，促进内源性阿片肽的释放；激动外周交感神经突触前膜α2受体及其相邻的咪唑啉受体，通过负反馈抑制去甲肾上腺素的释放。此外，该药还可产生镇静作用及一定的镇痛作用，能抑制胃肠道分泌和运动。【临床用途】较少单独使用，与利尿剂合用有协同作用。常用于其他降压药无效的中、重度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压较为适宜。此外，可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。【不良反应】常见不良反应有口干，因为其作用于胆碱能神经末梢上的α2受体，减少Ach的释放和过量唾液的分泌所致。久用使水、钠潴留，合用利尿药可克服。此外还有镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等，停药后自行消失。少数患者在突然停药后可出现短时的交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压突然升高等，可能是久用后突触前膜α2受体敏感性降低，负反馈减弱，去甲肾上腺素释放过多所致。再用可乐定或用α受体阻断药酚妥拉明能取消之。甲基多巴（methyldopa）甲基多巴的降压作用与可乐定相似，属中等偏强，降压时也伴有心率减慢，心输出量减少，外周血管阻力明显降低。治疗中度高血压，适用于肾功能不良的高血压患者。莫索尼定（moxonidine）莫索尼定是第二代中枢性降压药，优点为对I1咪唑啉受体的选择性比可乐定高，口服吸收好，作用持久，可每日给药1次。降压作用略低于可乐定，因其对α2受体作用较弱，不良反应较可乐定少，无停药反跳现象。主要不良反应有口干、嗜睡等。主要用于轻、中度高血压。（二）神经节阻滞药代表药物有樟磺咪芬（timethaphan）及美卡拉明（mecamyhamine，美加明）。通过阻断交感神经节而降血压，作用快而强。但不良反应多而严重，且易发生体位性低血压和耐受性，目前已基本不用，偶尔用于高血压危象、高血压脑病等危急情况以及外科手术中的控制性降压，以减少手术中出血。（三）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药该类药物主要通过抑制交感神经末梢摄取去甲肾上腺素和多巴胺，耗竭递质而产生降压作用，如利血平（reserpine）及胍乙啶（Guanethidine，依斯迈林）。这类药物不良反应多，目前已不单独使用，仅作为一些传统的抗高血压药复方制剂的成分之一。三、肾上腺素受体阻断药（一）β受体阻断药β受体阻断药除用于治疗心律失常、心绞痛外，也是疗效确切的抗高血压药，主要有普萘洛尔及美托洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔等。普萘洛尔（propranolol）【药理作用】非选择性β受体阻断药，对β1、β2受体都有阻断作用。降压机制目前认为和下列作用有关：①阻断心肌β1受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心排出量减少而发挥作用。②阻断肾小球旁器部位的β1受体，减少肾素分泌，从而抑制肾素血管紧张素系统。③阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2受体，消除正反馈作用，减少NA的释放。④阻断中枢β受体，抑制外周交感神经张力而降压。⑤促进具有扩张血管作用的前列环素等的生成。【临床用途】适用于轻、中度高血压，对伴有心排出量偏高或血浆肾素活性增高者以及伴有冠心病、脑血管病变者更适宜。【不良反应】该类药物长期使用不能突然停药，以免诱发或加重心绞痛。支气管哮喘、严重左心室衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。美托洛尔（metoprolol）和阿替洛尔（atenolol）两药降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏β1受体有较大选择性，对支气管的β2受体影响较小。口服用于各种程度的高血压，降压作用持续时间较长，每日服用1～2次，作用优于普萘洛尔。（二）α1受体阻断药降压机制为选择性阻断突触后膜α1受体，扩张血管，血压下降，对突触前膜α2受体无影响，降压时不引起反射性心率加快。长期应用有一定的降血脂作用。哌唑嗪（prazosin）【药理作用与临床用途】降压作用中等偏强，用于轻、中度高血压及伴有肾功能障碍者，重度高血压需合用利尿药或β受体阻断药，也用于嗜铬细胞瘤的治疗。【不良反应】有首剂现象（首次用药90min内出现体位性低血压、心悸、晕厥、意识消失），用药数次后这种现象可消失。若首次剂量减为0.5mg，在临睡前服用可避免其发生。其他不良反应有眩晕、疲乏、鼻塞、口干、尿频、头痛、嗜睡及胃肠道反应等，一般毋须停药。同类药物还有特拉唑嗪（terazosin）、乌拉地尔（urapidil）等。特拉唑嗪还可以降低前列腺及膀胱出口平滑肌的紧张度，可用于良性前列腺肥大。（三）α、β受体阻断药拉贝洛尔（labetalol）【药理作用】阻断β1受体的作用比阻断β2受体作用略强，对α1受体作用弱，对α2受体无作用。阻断β受体，心率减慢、心肌收缩力减弱、血压下降。阻断α1受体，血管扩张，外周阻力降低，心脏前、后负荷降低。【临床用途】用于各型高血压及高血压伴有心绞痛的患者。静脉注射可以治疗高血压危象、妊娠期高血压、嗜铬细胞瘤、麻醉或手术时的高血压。【不良反应】该药收缩支气管作用较普萘洛尔为轻，但仍可诱发支气管哮喘。由于α1受体阻断作用，可产生体位性低血压。头皮刺麻感是该药的特殊反应，其他尚有胃肠道反应、头痛、乏力、皮疹和过敏反应。卡维地洛（carvedilol）主要适用于轻中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的患者。四、钙通道阻滞药该类药物的基本作用是抑制细胞外Ca2+的内流，使血管平滑肌细胞内Ca2+浓度降低，导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。但在降压的同时可反射性导致交感神经兴奋。优点是降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢及葡萄糖耐受性的改变。代表药物主要有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。硝苯地平（nifedipine）【体内过程与药理作用】口服30～60分钟见效，持效3小时，t1/2约3～4小时。【临床用途】各型高血压，可单用或与利尿药、β受体阻断药、ACEI合用，以增强疗效，减少不良反应。若使用该药的控释剂或缓释剂，减少血药浓度波动，可降低不良反应的发生率，延长作用时间，减少用药次数。【不良反应】一般较轻，常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿。踝部水肿系毛细血管前血管扩张所致，非水钠潴留。该药的短效制剂有可能加重心肌缺血，伴有心肌缺血的高血压患者慎用。临床有硝苯地平的长效制剂应用。尼群地平（nitrendipine）尼群地平作用、用途与硝苯地平相似，对血管平滑肌松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和持久。不良反应与硝苯地平相似，肝功能不良者慎用或减量。氨氯地平（amlodipine）该药起效缓和，渐进性降压，由血管扩张引起的头痛、面红、心率加快等症状不明显。口服吸收好，生物利用度高，t1/2长达40～50小时，每日只需服药一次，降压作用可维持24小时，血药浓度较稳定，可减少血压波动造成的器官损伤，用于治疗各型高血压。五、血管紧张素转化酶抑制药该类药物降压机制主要涉及：①抑制血管紧张素I转化酶（ACE），减少AngⅡ形成，从而取消AngⅡ收缩血管、促进儿茶酚胺释放的作用。②ACE又称激肽酶Ⅱ，能降解缓激肽等，使之失活。抑制ACE，可减少缓激肽降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促进一氧化氮（NO）及前列环素（PGI2）的生成，增强扩张血管效应。③抑制AngⅡ生成的同时，可减少醛固酮分泌，有利于水、钠排出。其特异性扩张肾血管作用也有利于促进水、钠排泄。该类药物的作用特点为：①降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量没有明显影响。②可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚心肌重构。③能增加肾血流量，保护肾脏。④能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变。⑤久用不易产生耐受性。卡托普利（captopril）【药理作用与临床用途】中等强度降压，可降低外周阻力，不伴有反射性心率加快，同时可以增加肾血流量。用于各型高血压，降压作用与血浆肾素水平相关，对血浆肾素活性高者疗效较好，尤其适用于合并有糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死的高血压患者。重型及顽固性高血压宜与利尿药及β受体阻断药合用。【不良反应】发生率较低，主要不良反应有低血压（2%），见于开始剂量过大时，应从小剂量开始试用。可致高血钾、血管神经性水肿。肾功能受损，对肾血管狭窄者更甚。咳嗽，为刺激性干咳，可能与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关。久用可致血锌降低而引起皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发等。补充Zn2+可望克服。禁用于伴有双侧肾动脉狭窄、高血钾及妊娠初期的患者。依那普利（enalapril）作用机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍，降压作用强而持久，主要用于高血压，对心功能的有益影响优于卡托普利，其他不良反应与卡托普利相似。赖诺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等的共同特点是长效，每日只需服用一次。作用及临床用途与依那普利相似。六、血管紧张素Ⅱ受体阻断药血管紧张素Ⅱ受体（AT）主要有AT1和AT2两种亚型。AT1主要分布在心血管、肾、肺及神经，对心血管功能的稳定具有调节作用。AT2主要分布