原发性干燥综合征

北京协和医院风湿免疫科张文干燥综合征自身免疫性上皮炎•浅表•唾腺、泪腺、呼吸道、胃肠道、皮肤、阴道、膀胱•深层•肾小管、胰腺、肝内小胆管血管炎•紫癜样皮疹•肾小球肾炎•神经系统•肺•雷诺现象•淋巴结反应性增生•坏死性淋巴结炎•非何杰金淋巴瘤B淋巴细胞增殖干燥综合征的免疫学异常唇腺周围血淋巴细胞浸润多克隆免疫球蛋白细胞因子自身抗体NF-kBIP-10抗SSA/SSB抗体MMP-3MMP-9抗－fodrin抗体趋化因子抗M3受体BAFF抗AQP5抗体细胞因子、趋化因子，等内容•口腔和眼科检查•系统表现•诊断标准•治疗干燥性角结膜炎（干眼症）症状眼干涩磨砂感眼泪少检查泪液流率（Schirmertest）泪膜破碎（BUT）角膜染色Schirmertest•眼部未行任何检查以及未滴用眼药水的情况下进行：•将Schirmer滤纸条头端折叠，小心拉开下睑，放置在下睑外侧约1/3的位置，避免滤纸条损伤角膜或者结膜。•滤纸条有左（L）和右（R）标记，不要放反。•放置好后立刻开始计时5分钟。•检查时患者应保持眼睑闭合。•SS患者的阳性标准为Schirmer≤5mm/5分钟泪膜破碎时间（tearBreak-upTime,BUT）•BUT为眨眼后保持睁眼状态泪膜表面出现第一个干燥斑的时间,评价泪膜稳定性。•将一滴0.5%荧光素钠滴入下方结膜囊，嘱患者轻轻闭眼等待1-2分钟，自然眨眼数次，使染料均匀分布于眼表。•裂隙灯放大10倍，透过黄色滤光片观察。•令患者自然眨眼一次后双眼睁开并按下秒表，保持双眼睁开，记录角膜表面出现一个深蓝色点状或条状并迅速扩大的干燥斑时间。•阳性标准为BUT≤10秒。角膜荧光染色角膜上皮点状缺损（PEE）表现为高荧光点唇腺病理在pSS中的作用•研究发病机制•在诊断方面的价值•脏器损伤的窗口•指导治疗的意义炎性细胞浸润：MinorsalivaryglandlesionsTh17在唇腺中的表达ZhangW,etal.ClinRheumatol.2014;33(4):523-9IL17在唇腺GC表达IL17在导管旁淋巴浸润灶表达NCpSS浆细胞、树突样细胞灶性指数高的pSS患者唾液腺中浆细胞显示长寿命浆细胞表型.ART,2011,13R2;ClinExpImmunol.2010;159(3):315-26.在pSS,不成熟的髓样树突状细胞（mDCs）在血液中表达减少，而成熟的mDCs在唾液腺中聚集；结论：mDCs从血液中迁移至唾液腺。浆细胞Interleukin-15asapotentialnewtargetinSSassociatedinflammationPathology,2016:206趋化因子ICAMVCAMIP-10Rheumatology(Oxford).2010;49(9):1747.ClinRheumatol(2016).SelectinLCXCL13慢性唾液腺炎的病理类型•灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎•非特异性慢性唾液腺炎•硬化性唾液腺炎•肉芽肿性炎症如：结节病，TB等（1个或多个50个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周围的腺泡基本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数）灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎:focallymphocyticsialadenitis,FLSFLS的三种类型少量淋巴细胞浸润（50)多个淋巴细胞浸润灶生发中心形成散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质纤维化、导管扩张、管腔有浓厚的粘液。非特异性慢性唾液腺炎：Nonspecificchronicsialadenitis,NSCS为NSCS的进展期，间质纤维化,多种炎症表现，腺体萎缩显著。x16硬化性唾液腺炎:sclerosingchronicsialadenitis,SCSNSCS与SCSNSCS和SCS散在淋巴细胞和浆细胞浸润间质纤维化突出SCS导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著，但周围无正常腺泡。SCS严重间质纤维化，淋巴细胞聚集，较多导管样结构，无正常腺泡。FLS：11LSGs,~33foci,65mm2,FS=2foci/4mm2唇腺灶性指数：focusscore(FS)FS分级：FS/per4mm20:nolymphocyticinfiltration;1:0FS1;2:1FS2;3:FS2.MorbiniP,etal.ArthritisResTher.2005;7(2):R343-8.除了是否存在FLS外，还应该描述腺体萎缩的程度（无、轻度、中度、重度），纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾液腺炎。还应描述是否存在生发中心样结构和淋巴上皮病变临床研究中干燥综合征组织病理学的标准（EULAR）AnnRheumDis.2016Dec13.pii:annrheumdis-2016-210448.一般性指南临床研究指南指南FLSFLSNS/SCSPhenotypicfeaturesofSSFS≥1FS1noFSn=730n=328n=668P(chi2)Serumanti-SS-A/-BPositive487(76)63(10)91(14)Negative243(22)265(24)575(53).0001RheumatoidfactorPositive458(72)64(10)113(18)Negative270(37)264(24)555(51).0001OcularSurfaceStaining≥3630(50)206(16)415(33)399(21)121(26)253(53).0001唇腺病理与临床相关性SialadenitisPatternArthritisRheum.2011;63(7):2021-30.FLSFLSNS/SCSPhenotypicFS≥1FS1noFSANA≥1:320477(72)68(10)115(17)1:320253(24)260(24)552(52).0001IgG1445mg/dL424(73)54(9)104(18)≤1445mg/dL305(27)273(24)561(49).0001UWS3flowrate0.1mL/min502(53)148(15)306(32)≥0.1mL/min228(30)179(23)362(47).0001DrymouthsymptomsPresent669(43)292(19)595(38)Absent60(36)35(21)70(42)0.3DryeyesymptomsPresent624(43)292(20)549(37)Absent105(41)35(14)117(46)0.01唇腺病理与临床相关性分析ArthritisRheum.2011;63(7):2021-30.FS与患者临床特征的相关性n（%）FS平均值P有口干症状61（79.2）1.96±2.180.745无口干症状16（20.8）1.71±3.28有眼干症状45（58.4）2.07±2.360.541无眼干症状32（41.6）1.70±2.50腮腺肿大26（33.8）2.33±1.690.290无腮腺肿大51（66.2）1.69±2.35有肺间质病变46（59.7）1.14±1.020.105无肺间质病变31（40.3）2.20±3.05有肾小管酸中毒5（6.5）1.54±0.540.738无肾小管酸中毒72（93.5）2.52±0.31有周围神经病变24（31.2）0.38±0.350.389无周围神经病变53（68.8）1.70±2.40*P＜0.05费允云，张文*，中华医学杂志，2013,93（13）：976FS与患者血清学指标的相关性分析：IgG22.53±7.64，与FS呈显著相关，P=0.021；IgA3.39±1.45，与FS无显著相关，P=0.396；IgM1.65±1.71，与FS呈显著相关，P=0.019；ESR30±23mm/h，与FS无显著相关，P=0.051；RF75.7±138.2，与FS呈显著相关，P=0.004。费允云，张文*，中华医学杂志，2013,93（13）：976ILD患者，口干症ANA、RF，或抗SSA、抗SSB阴性唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润，结论：唇腺活检可帮助部分抗体阴性的患者得以诊断。.•175例，平均随诊7年，共1855病人年，7例发生NHL；•6/7例在诊断时有GC样结构，1例无(14%GC+vs0.8%GC-)(p=0.001).结论:诊断pSS时唾液腺活检GC样结构是预测将来发生NHL的高危因素。GC形成与淋巴瘤的相关性AnnRheumDis.2011Aug;70(8):1363-8总结•唇腺病理是诊断pSS的重要依据；•唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口；•唇腺生发中心形成是发生NHL的危险因素；•唇腺是研究pSS发病机制的窗口。•唇腺病理改变可作为疗效评价的窗口。内容•口腔和眼科检查•系统表现•诊断标准•治疗pSS—多器官受累的系统性疾病病理证实的肾脏受累FSGS:focalandsegmentalglomerulosclerosis;局灶节段性肾小球硬化MCD:minimalchangedisease;微小病变MN:membranousnephropathy;膜性肾病MPGN:membrano-proliferativeglomerulonephritis(relatedtocryoglobulinaemia);膜增殖性肾小球肾炎（与冷球蛋白血症相关）TIN:tubulointerstitialnephritis.小管间质性肾炎HistologicalcharacteristicsinpatientswithpSS-relatedtubulointerstitialnephritisAmulticentrestudyof95biopsy-provencasesofrenaldiseaseinprimarySjögren'ssyndrome.•Rheumatology(Oxford).2016Dec10.pii:kew376.[Epubaheadofprint]•CSsin80(98.8%)andimmunosuppressiveagents(mostlyrituximab)in21cases(25.9%).•Despitemarkedinterstitialfibrosisatinitialbiopsy,kidneyfunctionimprovedsignificantlyduringthe12-monthperiodfollowingdiagnosis•Noprovenbenefitofimmunosuppressiveagentsoversteroidtherapyalonewasfoundinthisstudy.2016,7干燥综合征合并肺间质病变AutoimmunRev.2016.pii:S1568-9972(16)30212-9.pSS患者ILD的特征预测发生ILD的因素：老年、雷诺、消化道受累，特别是食道损害.CategoryN(%)PNS4575Peripheralneuropathy3457typeMononeuritismultiplex47Polyneuropathy2847Radiculopathy23featureSensor3558motor1423mixed1423Cranialnerveinvolvement1322trigeminalnerve58Facialnerve58Opticnerve35CNS3050SpineMultipleSclerosis1525Acutetransversemyelitis712Others35BrainSeizures1322Cognitiveimpairment23MultipleSclerosis23Others58神经系统SS诊断标准的发展史•哥本哈根1975•日本1984•希腊1986•美国加州1986•欧盟1993•中国1993•欧盟1996•日本1997•US－