肝素诱导的血小板减少症

苏州市立医院北区肾内科血液透析与肝素诱发的血小板减少症《血液净化标准操作规程(2010版)》•抗凝治疗是血液净化顺利进行的重要环节•评估血液净化治疗前患者的凝血状态评估患者出血性疾病发生的风险评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险凝血指标的检测与评估•抗凝剂的选择和合理应用普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班无抗凝剂基本概念肝素诱发的血小板减少症(heparininducedthrombocytopenia，HIT)：指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中，由肝素诱发的血小板减少，简写HIT。若同时并有血栓形成，则称为肝素诱发的血小板减少症和血栓形成(HITT)。HIT的发病率HIT发病率：1%~5%每年新发HIT患者高达60万，其中被诊断并得到正确治疗者1.8万(3%)高亚玥(2010年)：197例患者，HIT发生率3.04%。SyedS(2009年)：荟萃分析15项研究，3818例MHD患者，抗体阳性率0~17.4%。YamamotoS(1996)：154例MHD患者，6例诊断为HIT(3.9%)。肝素诱发的血小板减少症的分型•根据发病机制：•I型：非免疫相关,又称肝素相关的血小板减少症(heparinassociatedthrombocytopenia)发生在初次使用普通肝素治疗后的1~4天。大剂量肝素引起血小板和纤维蛋白原结合而导致的血小板减少血小板计数一过性轻微减少，随着继续使用肝素，血小板计数逐渐上升预后多数良好，无血栓或出血等后遗症。•II型HIT：免疫相关性，由肝素诱发。患者体内产生了针对血小板因子4(PF4)和肝素形成的复合物的抗体(H-PF4抗体);多发生在肝素治疗后5~10天表现为明显的血小板减少(30~55*109/L)，持续时间较长。一般无出血，发生血栓的概率高达30~80%，可引起四肢血管闭塞、动静脉血栓栓塞，亦称为HITT。需停用肝素，使用替代抗凝剂及其他治疗;•临床类型:针对血清H-PF4抗体阳性的患者，根据抗体的产生、血小板减少或血栓形成情况，HIT可分为三个类型:隐性HIT：患者产生H-PF4抗体，无血小板减少症；HIT：患者产生H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症；HITT：患者产生H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症；HITTHIT隐性HIT血清H-PF4抗体阳性的患者MHD患者抗H-PF4抗体阳性的意义抗H-PF4抗体在HIT发病中起重要作用，对MHD患者预后有显著影响：曹磊(2009):抗H-PF4抗体对MHD患者血栓并发症、心血管事件有提示作用，与远期预后有关CarrierM(2008):IgG特异性HIT抗体是预测MHD患者死亡的危险因素；MureebeL(2004):抗体阳性患者死亡率高；LeeEY(2003):MHD患者抗H-PF4抗体阳性者，血管通路堵塞的发生率显著升高，且与接受透析时间长短等无关；AsmisLM(2008):抗H-PF4抗体阳性并非MHD发生心血管事件和死亡的危险因素；按照HIT起病时间与应用肝素的关系，分为三型：典型HIT：血小板计数在肝素使用后第5~10天开始减少；速发型HIT：约25~30%的患者在肝素使用后24h突然出现血小板减少。这类患者体内存在既往接触过肝素后产生的抗肝素-PF4抗体，通常在末次使用肝素3月内；迟发型HIT：肝素停用几天后出现血小板减少。该型患者临床表现较重，抗HIT抗体滴度高。HIT的发病机制主要包括血小板减少和血液高凝状态二方面，均与HIT抗体密切相关。肝素结合血小板因子4(PF4)，形成肝素-PF4复合物，导致PF4新的抗原表位暴露，刺激机体产生新抗体(H-PF4抗体);肝素-PF4-IgG免疫复合物的形成;免疫复合物中IgG的Fc段与血小板表面的FcγIIa受体结合，激活血小板;活化的血小板进一步释放PF4，并释放微颗粒，促进凝血反应;发病机制PF4与血管内皮细胞的硫酸肝素分子结合，并被HIT抗体识别，导致内皮细胞活化，并进一步释放组织因子，参与抗体介导的内皮细胞损伤，进一步增加血栓形成的风险。HIT抗体可以活化单核细胞和中性粒细胞，表达组织因子。I型(非免疫反应):肝素分子上的阴电荷和血小板结合后，导致血小板被激活和消耗；II型(免疫介导):肝素诱发的血小板减少症(Heparin-inducedThrombocytopenia，HIT)肝素/PF4复合物肝素PF4IgG肝素/PF4/IgG复合物血管内皮表面的硫酸肝素分子结合血管内皮广泛损伤内凝血系统血栓肝素诱发的血小板减少及血栓症（HITTS）激活血小板发生HIT的危险因素肝素的来源和种类：*来自牛肺的普通肝素来自猪肠*普通肝素低分子肝素不同患者人群：外科手术后内科用药产科连续使用肝素的时间：每天使用肝素超过5~14d性别：女性男性肝素诱发的血小板减少症的临床表现患者在接受肝素类制剂治疗后5~10日内出现血小板计数显著下降(下降50%)，或绝对计数降至100*109/L以下；血小板计数降低，但出血少见血透患者反复出现动静脉内瘘、静脉留置血透导管等部位血栓栓塞；并发其他部位血栓，如深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞，严重者危及生命；主要包括血小板计数和血清学检查方法二大类：血小板计数：监测血小板计数对于及早发现和诊断HIT至关重要。HIT的实验室检查实验室检查•血清学检查方法：包括功能检测法和免疫检测法，两种方法诊断HIT的敏感性均较高。•功能检测法：包括14C-血清素释放试验(5-羟色胺释放试验，SRA)和肝素诱导的血小板聚集实验(HIPA)，用于检测能够激活血小板并直接引起临床上血小板减少的抗体。特异性高，诊断HIT的金标准。耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其广泛应用。HIT的实验室检查•免疫检测法：包括酶联免疫吸附法(ELISA)和快速颗粒胶免疫法(PaGIA)检测抗肝素-PF4复合物抗体或抗PF4与其他聚合离子复合物的抗体。酶联免疫吸附法(ELISA)：应用最广泛，可以分为同时检测IgG，IgA和IgM的多抗体试剂盒及IgG特异性试剂盒。快速颗粒胶免疫法(PaGIA)：优点是实验简单、耗时短，实验结果肉眼可以判断。•特点：灵敏度高，特异性较低•抗体的滴度比单纯阳性/阴性意义更大•PaGIA法阴性结果可以排除HIT。《血液净化标准操作规程(2010版)》中有关HIT的诊断标准应用肝素类制剂治疗后5~10日内血小板下降50%以上，或降至100*109/L以下；合并血栓、栓塞性疾病(深静脉最常见)以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素5~7日后，血小板计数可恢复至正常，则更支持HIT的诊断。肝素诱发的血小板减少症的诊断根据临床表现和实验室检查：使用肝素治疗前常规测定血小板计数使用肝素后出现血小板计数下降超过50%，或绝对值低于100*109/L者；积极寻找血小板减少的原因，除外非药物诱发的血小板减少(脾亢、病毒感染、缺铁、叶酸缺乏等)；使用肝素5~14d出现新发血栓事件(动、静脉血栓形成或栓塞)、肝素注射部位出现皮肤损害或坏死等；血透患者出现动静脉内瘘、静脉留置血透导管等部位血栓栓塞，应注意HIT的可能可表现为深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞。有条件时，怀疑HIT者检测抗肝素-PF4抗体；HIT的诊断：”4T”临床评分系统-12分1分0分血小板减少Thrombocytopenia血小板计数降低50%,或最低值介于20~100*109/L之间血小板计数降低介于30~50%之间或最低值介于10~19*109/L之间血小板计数降低30%,或最低值10*109/L血小板计数降低起始时间Timingofplateletcountfall使用肝素的第5~10d，或30d内再次接触肝素的第1d，出现血小板减少使用肝素10d或时间不能确定，或30~100d之内再次接触肝素的第1d血小板计数减少，但是近4d之内无使用肝素WarkentinTE,Circulation2004,110:e454HIT的诊断：”4T”临床评分系统-22分1分0分血栓形成或其他后遗症Thrombosisorothersequelae明确的新血栓形成、皮肤坏死，或静脉注射负荷剂量普通肝素后出现急性全身反应血栓形成进展或再发，皮肤红斑，或可疑的血栓形成无其他引起血小板减少的原因Othercauseforthrombocytopenia无证据可能明确“4T”临床评分系统：总分0~8分。6~8分为HIT高风险，4~5分为中度风险，0~3分为低风险”4T”评分低风险者(0~3分)：HIT概率很低；”4T”评分中度风险者(4~5分)：抗体阴性者诊断HIT的概率为0.6%，抗体阳性者，诊断HIT的概率达58.2%；”4T”评分高度风险者(6~8分)：抗体阴性者诊断为HIT的概率为16%，抗体阳性者诊断为HIT的概率为98%；HIT的诊断：”4T”临床评分MHD患者并发HIT，临床上如何处理?HIT的治疗卫生部《血液净化标准操作规程(2010版)》有关HIT的治疗：停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成；发生HIT后，一般禁止再使用肝素类制剂。在HIT发生后100天内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物，或行无抗凝剂透析。HIT的治疗目前推荐的HIT治疗有六个措施：1.停用一切形式的肝素：不仅停用静脉、皮下注射肝素，还应避免使用一切肝素包被的器械、封管所用肝素、肝素化的透析液。避免使用肝素的时间通常需要抗肝素-PF4抗体转阴或更长的时间。不能用低分子肝素代替普通肝素：抗H-PF4抗体与低分子肝素存在交叉反应。•监测血小板计数，直至血小板计数恢复正常2.系统抗凝：更换血液净化的抗凝方法改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质：阿加曲班(asgatroban)、来匹卢定(lepirudin)、达那普利(danaparoid)、比伐卢定(bivalirudin)。枸橼酸钠抗凝无肝素透析阿加曲班(asgatroban)：•HD、HDF患者，一般首剂量250μg/kg，追加剂量2μg/(kg·min)，或2μg/(kg·min)持续滤器前输注；•CRRT患者给予1~2μg/(kg·min)持续滤器前输注；•血液净化治疗结束前20～30分钟停止追加。•依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量《血液净化标准操作规程(2010版)》3.预防血栓形成：给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成。HIT治疗时间难以确定，抗凝治疗至少持续2~3月。高度怀疑HIT时，如果尚未使用华法林，不推荐立即使用华法林来预防血栓形成：华法林可能加重血栓形成，引起肢体坏疽、皮肤坏死。如使用华法林治疗HIT相关的深静脉血栓，需在血小板计数恢复正常后方可使用。如果如果在诊断HIT之前已经使用华法林，一旦诊断HIT后，需用VitK拮抗华法林，以降低微血管血栓及皮肤坏死的风险。4.完善血清学检查：需明确，无论使用何种检测方法，实验室检查结果不应用于指导制定最初的治疗方案，仅用于证实HIT的临床诊断并指导后续治疗；5.监测患者是否存在深静脉血栓：采取相应的预防和治疗措施；6.避免预防性输血小板:•HIT患者出血情况少见，输血小板可能加重高凝状态、增加血栓形成的风险•如果患者确实存在明显出血，或需行手术，可以适当治疗性输血小板。HIT的预防控制肝素的使用时间，可能的话，连续使用肝素小于5天;有条件时，血透过程中使用低分子肝素代替普通肝素选择来源于牛肺的普通肝素在开始使用肝素的4~14天，每隔一天，监测血小板计数，以尽早发现血小板计数的变化使用肝素前仔细询问既往使用肝素的病史，有无血栓形成史。小结高度重视MHD患者HIT的风险，尤其是II型HIT；对于临床高度怀疑HIT的患者，应停用所有肝素制剂，更换抗凝方