有机合成-烷基化反应

烷基化反应(Alkylation)闵文斗田雨佳王洋张宇驰用途：制备特定活性化合物制备官能团转化的中间体作为保护基、阻断基等在有机化合物分子中的碳、硅、氮、磷、氧或硫原子上引入烃基的反应，叫做烃化反应。10.1定义烃基：烷基（-R）烯基（-C=C-）炔基（-C≡C-）芳基（-Ar）取代烃基(-CH2COOH,-CH2CH2OH,-CH2CH2CN）（1）卤烷：CH3Cl,CH3I,C2H5Cl,C2H5Br,ClCH2COOH,Ph-CH2Cl;（2）酯类：(RO)2SO2,PhSO2OR,CH3-Ph-SO2OR,(RO)3PO;（3）醇类和醚类：CH3OH,C2H5OH,n-C4H9OH,C12H25OH,CH3OCH3,C2H5OC2H5;（4）环氧化合物：,；（5）烯烃和炔烃：CH2=CH2,CH3CH=CH2,R-CH=CH2,CH2=CHCN,CH2=CHCOOCH3,CH≡CH;（6）羰基化合物：HCHO,CH3CHO,C3H7CHO,Ph-CHO,CH3COCH3,烃化剂：OH2CCH2OHCCH2H3COC-烃化N-烃化O-烃化10.2C-烷基化反应反应历程：酸催化的亲电取代反应。有机化合物分子中碳原子上的氢被烃基所取代的反应叫做C-烃化（烷基化）反应。烃化剂：烯烃；卤烷；醇、醛、酮。RRHOH2NRR芳环上的烃化反应(付-克反应)羰基化合物α-位C烃化10.2.1用卤烷作烷化剂的C-烷化反应反应历程R-Cl+AlCl3RCl[AlCl3]ArHRAlCl4Ar-R+AlCl3+HClArH慢快分子配合物Ar-H慢R+AlCl4-R++AlCl4-离子对烷基正离子RX:烷基卤代烃,环烷基卤代烃芳环:苯环,芳杂环催化剂:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4反应机理：碳正离子对芳环的亲电进攻CClH3CCH3CH3AlCl3CAlCl4CH3H3CCH3CCH3H3CCH3AlCl4HC(CH3)AlCl4C(CH3)33HXAlCl3在Lewis酸催化作用下，芳烃及其衍生物与烯烃、卤烷、酰卤、酸酐等活性组分反应形成新的C-C键的反应，叫做傅氏反应。引入烷基的反应叫做傅氏烷基化反应；引入酰基的反应叫做傅氏酰基化反应。反应的影响因素：(1)烷基化试剂的活性RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂）a.当R相同时:RFRClRBrRI一般来说,卤代芳烃不反应b.当X相同时：RCH=CHCH2X≈PhCH2X(CH3)3CXR2CHXRCH2XCH3XCH2XCH2=CHCH2XR2-C-XR2-CHXR-CH2-XCH3X,R1R3R1(2)芳烃的结构a有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应可被烃化OCH3NO2c含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应NH2AlCl3NH2AlCl3因为（3）催化剂的影响作用：将烷化试剂转化为R+种类：质子酸、Lewis酸、酸性氧化物、烷基铝a.活性顺序:AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2HFH2SO4H3PO4根据RX的种类,芳烃的结构,选择催化剂用量如PhCH2X,ZnCl2少量,CH3X,AlCl3用量多5~10%.b.最常用,但并不是万能的,不能用于酚的烃化.c.烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)做催化剂.ArOHAlCl3ArOAlCl2HClRCH2OHHRCH2OH2RCH2CH2CHCH3HCH3CHCH3（4）溶剂的影响当芳烃为液体时,可过量作为溶剂,如苯.非极性溶剂如SC2,CCl4.中等极性溶剂如二氯乙烷,四氯乙烷等.硝基苯,硝基甲烷等都可作为反应溶剂.副反应:(1)当烃基的碳原子数＞3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加。CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6℃5h35℃5h3:22:3(2)间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。H3CCH3CH3CH3CH3H3CCH3Cl/AlCl30℃CH3Cl/AlCl3100℃重排△egCH3Cl/AlCl36℃O++CHCHCOOHAlCl3C-ClC-OHCH2CH2OHCH=CH2KOH△140℃CHCH2COOH80℃2h+NaOHAlCl33EtOHCCl4生产实例CH2ClCl+CH2ClZnCl285-90oC对氯二苯甲烷C2+CCl4AlCl310oC,3h二氯二苯甲烷+2HClClCl10.2.2用烯烃作烷化剂的C-烷化反应反应历程CH2=CH+H+CH2-CH3+CH2-CH3HCH2-CH3C2H5慢快+H+.......C=CH2CH3CH3+H+C-CH3CH3CH3重要品种介绍（1）异丙苯+CH2=CH-CH3CHCH3CH3AlCl3：6～7195～100℃，0.2～0.3MPaH3PO4(固）170-190℃，2～4MPa（2）间异丙基甲苯CH3+CH2=CH-CH3AlCl3100oCCH3CHCH3CH3氧化酸解CH3OH氨解CH3NH2（3）十二烷基苯（4）酚类的C-烷化+C12H24AlCl3,HFC12H25OHOHC(CH3)3+H2C=C(CH3)2苯酚铝催化剂~200oC,~2MPa（5）2,6-二乙基苯胺NH2+2CH2=CH2(C2H5)2AlCl300oC,6.5-7.0MPa,115minNH2C2H5H5C2y=97.9%10.2.3用醇作烷化剂的C-烷化反应反应历程R-OH+H+质子化R+-OH2解离R++H2O生产实例（1）芳胺的C-烷化NH2NHC4H9NH2C4H9+C4H9OH,-H2OZnCl2210oC,0.8MPa异构化ZnCl2240oC,2.2MPa（2）酚类的C-烷化OHOHOHOHC(CH3)3+(CH3)3COH磷酸催化二甲苯溶剂回流+H2O叔丁醇（3）萘的C-烷化C4H9SO3NaC4H9C4H9浓H2SO4C4H9OH发烟硫酸磺化NaOH中和渗透剂BX(拉开粉)10.2.4用醛、酮作烷化剂的C-烷化反应反应历程C=OHR+H+质子化C-OHHRAr-H+C-OHHR-H2O脱水缩合Ar-CHRAr-C-ArHRAr-H-H+H2N2CH2OHCl浓100H2NCH2NH2OCNCH2NCOCOCl2HOCH3COCH3H2SO440CHOCH3CH3OH2℃℃羰基化合物α-位C烃化1.活泼亚甲基化合物的C-烃化H2CXYX，Y为吸电子基吸电子能力：NO2CRORSO2CNCOORPh反应机理：H2CCOOEtCOOEtBHCCOEtCOEtOOBHHCCOEtCOEtOORXHRCCOOEtCOOEtX影响因素：（1）碱和溶剂的选择a.根据活泼亚甲基化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。b.如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。t-BuOK＞i-PrONa＞EtONa＞CH3ONa碱性：（2）引入烃基的顺序a当R=R’时,分步进行b当R≠R’时，当R、R’为伯卤代烷，先大再小当R、R’为仲卤代烷，先伯后仲当R、R’为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物RX：B：H2CCOOEtCOOEt=1：1：1蒸出生成醇，再加入（3）副反应a脱卤化氢的副反应b脱烷氧羰基的副反应当换成苯基时，反应更易发生BrCCOOEtCOOEtHCHCOOEtCOOEtPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+c生成醚的副反应所以反应不易使用过量的R’XRONa+R'XROR'+NaX2.醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化(1)反应式-COCH-COC-COCRB：R-X(2)机理B：-COCH-COC-COC-COCRR-X+HX碱:三苯甲基钠(锂)Ph3CNa,丁基锂NaH、NaNH2二异丙基氨基锂(i-Pr)2NLi环己基异丙基氨基锂NLi(i-Pr)2(3)影响因素aRXb羰基化合物i醛的α-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法ii酯的α-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应iii不对称酮的α-烃化10.2.5C-烷化反应的特点连串反应可逆反应R+H+H+AlCl4-RH(+AlCl4-)+R+(+AlCl4-).......+CH2=CH-CH2AlCl3CH(CH3)2+CH(CH3)2CH(CH3)2副产返回反应器CH(CH3)2CH(CH3)2+CH(CH3)22转移烷基化脱烷基化和转移烷基化AlCl3烷化质点和芳环上的异构化+ClCH2CH2CH3CH(CH3)2CHCH2CH3+70%30%CH3-CH-CH2HCH3-CH-CH3异构化氢转移重排仲碳正离子伯碳正离子10.3N-烃化烃化试剂：醇、卤代烷、酯、烯烃、醛和酮、环氧乙烷等。氨基上的氢原子被烃基取代的反应叫做N-烃化反应。用途：（1）引入-CH2CH2OH、-CH2CH2CN极性、非水溶性基团；（2）制备季铵盐型阳离子化合物；（3）其它助剂、医药中间体。用醇类作烷化剂的N-烷化反应用醇类作烷化剂的N-烷化反应用酯作烷化剂的N-烷化反应用环氧乙烷作烷化剂的N-烷化反应用烯烃作烷化剂的N-烷化反应N-芳基化（芳氨基化）10.3.1用醇类作烷化剂的N-烷化反应反应历程ROH+H+R+-OH2R++H2OAr-NH2+R+Ar-N+-R伯胺Ar-N-R+H+Ar-N+-R仲胺Ar-N-R+H+Ar-N+-R叔胺季铵盐R+R+HHHHRRRR特点（1）以R+为活性质点的亲电取代反应；（2）使用强酸性催化剂以提供质子；（3）连串反应；（4）受空间效应的影响，以高碳醇对芳胺进行N-烷化时，只得到一烷苯胺（5）可逆反应。Ar-NH2+ROHK1K2ArNHR+H2OAr-NHR+ROHArNR2+H2ONH2NHCH3N(CH3)2+CH3OH200oCCH3OHK1K2NH2NHC2H5N(C2H5)2+C2H5OH200oCC2H5OHK1K2K2/K1=1000K2/K1=1/4重要品种（1）N,N-二甲基苯胺NH2N(CH3)2NHCH3+2CH3OH(+)高压液相烷化法H2SO4摩尔比：13.20.1196%（含量0.5%）温度：205-215oC压力：3.0-3.2MPa时间：5h（2）N-甲基苯胺NHCH310.3.2用卤烷作烷化剂的N-烷化反应烷化剂R-IR-BrR-ClNH2NHCH2CF3BrCH2CF3NaOH主要产品：N-乙基-N-苄基苯胺NHC2H5ClCH2NC2H5CH2+100oC水介质+HCl10.3.3用酯作烷化剂的N-烷化反应R-O-S-O-RAr-S-ORHO-P-OROOOOOOH硫酸二烷基酯芳磺酸酯磷酸单酯用硫酸酯的N-烷化（1）可在-NH2的N上烷基化而不影响-OH；（2）有多个氨基时，可根据N原子的碱性，选择性地对一个N烷基化；（3）缺点：毒性大。用芳磺酸酯的N-烷化10.3.4用环氧乙烷作烷化剂的N-烷化反应特点（1）反应活性高，在N上引入CH2CH2OH；（2）连串反应；CH2CH2ORNH2K1RNHCH2CH2OHCH2CH2OK2RN(CH2CH2OH)2K1与K2相差不大（3）酸催化反应。CH2CH2O+H+CH2CH2OH开环+CH2CH2OH亲电试剂NH2NHC2H5NC2H5CH2CH2OHC2H5OHCH2CH2O10.3.5用烯烃作烷化剂的N-烷化反应酸:CH3COOH、H2SO4、HCl、、