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捋捋让人迷惑的细胞因子细胞因子是一类调节蛋白或者糖蛋白，他们的分类现在还不是完全清楚。他们通过结合细胞表面的特定受体，激发细胞内信号通路起作用。白细胞组成了免疫和炎症系统，大多数细胞因子作用于白细胞或者由白细胞表达，他们在免疫和炎症反应中起到重要的调节作用。实际上，一些免疫抑制和抗炎作用的药物就是通过调节这些细胞因子的表达起作用的。细胞因子由特定的细胞表达并分泌到胞外，结合细胞表面的细胞因子受体后激活细胞内信号传导通路细胞因子分类细胞因子最早在20世纪70年代中期被提出，它当时被认为是一种多肽因子，可以调控细胞分化和免疫系统。干扰素（IFNs）和白介素（ILs）是主要的多肽家族，在当时细胞因子主要指这两类家族。起初细胞因子的分类主要是根据分泌该因子的细胞类型或者细胞因子初次被发现时的生物活性。然而这些分类方法现在看来都不够准确，无法满足后期的分类需求。最近，根据细胞因子一级，二级和三级结构的分析，可以将大多数的细胞因子分为6大家族。因此，根据分类方式的不同，某些细胞因子会有多个名称。表1：细胞因子根据结构分类结果细胞因子家族成员‘β-Trefoil’cytokinesFibroblastgrowthfactorsInterleukin-1ChemokinesInterleukin-8Macrophageinflammatoryproteins‘Cysteineknot’cytokinesNervegrowthfactorTransforminggrowthfactorsPlatelet-derivedgrowthfactorEGFfamilyEpidermalgrowthfactorTransforminggrowthfactor-αHaematopoietinsInterleukins2–7,-9,-13GranulocytecolonystimulatingfactorGranulocyte-macrophagecolonystimulatingfactorLeukaemiainhibitoryfactorErythropoietinCiliaryneurotrophicfactorTNFfamilyTumournecrosisfactor-αand–β需要说明的是尽管所有的细胞因子都是多肽调节因子，但并非所有的多肽调节因子都是细胞因子。比如胰岛素，促卵泡激素（FSH）和生长激素（GH）都不属于细胞因子家族。细胞因子特点随着重组DNA技术和单克隆抗体技术的发展，我们对细胞因子的了解逐渐加深，细胞因子家族的成员持续增加，下面大概介绍几种主要的细胞因子特征：细胞因子多为调控因子，他们在nM或者pM级浓度就可以起作用；大多数的细胞因子可由多种细胞表达，可能是白细胞或者非白细胞。比如，IL-1可以由白细胞：单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、B/T淋巴细胞表达，也可由非白细胞，比如平滑肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞或者软骨细胞表达。很多类型的细胞都能表达不止一种细胞因子，比如淋巴细胞可以表达各类ILs、CSFs、TNF、IFN-α和IFN-β。很多细胞因子除了在免疫和炎症过程中起到调节作用，在其他的一些生理过程中同样起到调节作用，比如神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）可以调节生长、发育，维持中枢神经和外周神经系统的神经数量。大部分的细胞因子具有多效性，可以作用于多种细胞，同一种细胞因子对不同类型的细胞作用可能不同。大多数的细胞因子是要经过诱导表达的，并由表达细胞分泌到胞外。比如，当IL-1结合到T细胞表面受体时，可刺激T淋巴细胞合成并分泌IL-2。一些细胞因子则可以持续性表达，比如CSFs。另外一些细胞因子，比如PDGF和TGF-β储存细胞质颗粒中，当受到合适的刺激时迅速释放。还有一些细胞因子结合在结缔组织、骨组织和皮肤组织的胞外基质中，当这些器官受伤时释放。许多的细胞因子看上去比较冗余，两个或者多个细胞因子可以引起相似的生物作用。比如TNF-α和TNF-β，它们可以结合相同的受体，诱导非常相似的生物应答。细胞因子受体根据氨基酸序列的同源性，受体通常被分为6个超家族，每个超家族成员有20%-50%的同源性。大多数受体都有多个结构域，还有的受体的结构域属于不同的超家族。比如IL-6的受体同时含有造血和白细胞超家族结构域，该受体可以同时属于这两个家族。表2.细胞因子超家族受体超家族名称别称主要成员造血受体超家族细胞因子受体超家族IL-2–7,-9,-12,G-CSF,GM-CSF,EPO,LIF,CNTF,GH的受体干扰素受体超家族细胞因子受体II型超家族IFN-α,-β,-γ,IL-10的受体免疫球蛋白超家族-IL-1,IL-6,FGF,PDGF,M-CSF的受体蛋白酪氨酸激酶受体超家族-EGF,insulin,insulinlikegrowthfactor-1(IGF-1)的受体神经生长因子超家族-NGF,TGF的受体七次跨膜受体超家族-大部分趋化因子受体，包括IL-8和MIP补体调控蛋白超家族-IL-2受体少数细胞因子受体由单条跨膜多肽组成，大多数是含有两条多肽链，还有一些受体含有三条或者以上的多肽链。一些细胞因子能通过激活两个或更多不同的受体，激活信号传导通路。一些细胞因子受体与配体结合后可以直接激活信号传导，另外一些受体则需要额外的元素辅助。细胞因子在生物制药中的应用细胞因子是生物制药中的一个重要成分。细胞因子可以调节免疫和炎症应答，调节细胞因子的活性可以影响对人体对各种药物的应答。比如一些细胞因子可以提高免疫应答来治疗感染和癌症。红细胞生成素可以有效的刺激贫血患者体内红细胞的生成，生长因子可以明显的促进伤口愈合，神经营养因子可用于治疗神经退行性疾病。某些病毒病原体感染人体之后，会产生一些特定的蛋白，阻碍细胞因子介导的免疫应答反应。比如牛痘病毒，可以产生IL-1结合蛋白。绒毛纤维瘤病毒会产生TNF结合蛋白。只有我们更深入的了解细胞因子才能发现治疗这些病毒病原体的新策略。研究发现一些生理症状是由于身体内某些细胞因子表达过量导致的。很多促炎因子前体，比如IL-6,IL-8和TNF就与败血性休克和类风湿关节炎的发病机制相关。通过单克隆抗体靶向细胞因子给药或者注射这些细胞因子受体的液体形式，可以抑制这些细胞因子的生物活性，达到有效的治疗这些症状的目的。一部分的细胞因子药物已经获得了医疗认证，还有很多的该类药物处于临床或者临床前实验。我们期待有更多的细胞因子药物上市。后期我们将陆续为大家介绍各类细胞因子。参考文献：Biopharmaceuticals-BiochemistryandBiotechnology,GaryWalsh