多发性骨髓瘤(MM)

多发性骨髓瘤（MM）一.多发性骨髓瘤的概念、病因及发病机制项目内容概念MM是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白随尿排出；常伴有贫血，肾功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。病因（1）遗传：不同的人种，其发病率不同；发病率由高到低依次为黑人、白人、黄种人。（2）理化因素：长期接触离子放射、化学毒物（杀虫剂、除草剂、石棉、染发剂等）与MM的发生有关。（3）慢性炎症（长期抗原刺激）：淋巴网状系统长期的化学、细菌、病毒等刺激的联合作用可能会导致本病的发生。项目内容病因（4）病毒感染：EB病毒与MM的发生可能有关。（5）染色体与肿瘤基因:部分病人有染色体异常和肿瘤基因突变。发病机制①将激活的H-ras基因转入EB病毒感染的人B淋巴细胞，可导致其转化为恶性浆细胞。②骨髓新生血管形成机制与骨髓瘤的进展可能有关。LAF-1（淋巴细胞活化因子）、VLA-4（粘附分子极迟活化抗原）、CD44等与血管形成有关的因子在骨髓瘤细胞中高表达。③IL-6是骨髓瘤细胞最主要的生长因子，骨髓瘤细胞可分泌IL-6，也表达IL-6受体；因此IL-6的异常分泌可能与骨髓瘤的发病有关。④骨髓瘤可产生IL-1、IFN（干扰素）等因子能够激活破骨细胞，导致骨质破坏和疏松。二.多发性骨髓瘤的临床表现1.浆细胞侵润引起的症状：（1）骨髓改变：骨骼疼痛、溶骨性损害或全身骨质疏松、病理性骨折以及骨骼肿块等；（2）贫血：是多发性骨髓瘤常见的临床症状。原因：①骨髓瘤恶性增生排挤正常造血组织；②肾功能衰竭、慢性病贫血、营养等原因引起。2.骨髓瘤分泌单株Ig引起的症状（1）高粘滞血症：临床出现头痛、头晕、视力障碍、手足麻木、肾功能损害、昏迷、昏睡等症状；（2）发热与感染：与正常Ig合成受抑制有关。常见呼吸道、皮肤、泌尿系和肠道感染，以革兰阴性细菌肺炎最多见。易有带状疱疹反复发作；（3）高钙血症：可引起恶心、呕吐、多尿、头痛、嗜睡、心率紊乱，甚至昏迷；（4）肾脏损害：因轻链损害肾小管以及高钙血症、高尿酸血症、淀粉样变等引起肾衰竭；（5）出血倾向：血小板数量减少、异常Ig引起血小板、凝血因子功能异常导致出血；（6）淀粉样变：淀粉样物质沉积在多个脏器引起相应的症状，如腮腺肿大、舌肿大、心脏扩大、肾功能不全；（7）肝、脾肿大：淀粉样变导致肝、脾肿大，多为轻度肿大；（8）关节症状：部分患者关节肿痛、轻重不一，甚至类风湿样结节。3.其他（1）神经系统损害：脊髓与神经根压迫所致的神经根痛、肢体麻木、知觉减退、运动障碍、大小便失禁与截瘫、骨髓瘤性脑膜炎、脑神经瘫痪、多发性神经病变等；（2）髓外浸润：包括肝、脾、淋巴结、肾上腺、甲状腺、胸腺等多器官引起相应症状，可表现为孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤，部分患者可合并淋巴瘤、风湿性关节炎。三.多发性骨髓瘤的实验室检查及意义检查项目临床意义血象①多为正细胞、正色素性贫血；②红细胞呈缗钱状；③白细胞、血小板可正常或减低；④血沉加快；骨髓象浆细胞10%伴形态异常，可为分化良好或呈原、幼浆细胞，核内可见核仁1~2个、双核或多核浆细胞；检查项目临床意义血清、尿①高球蛋白血症、白蛋白正常或蛋白检测减低。②血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即M带（轻链型及不排泌型患者例外）；免疫电泳可进一步鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE、IgD以及轻链亚型）。③尿中可查出轻链（本-周蛋白）。检查项目临床意义放射学检①溶骨性改变：骨骼有穿凿样溶查骨改变；②弥漫性骨质疏松；③在骨质破坏的基础上发生病理性骨折；④骨质硬化，多为局限性改变，较少见。以上病变可见于颅骨、椎骨、肋骨、骨盆骨、锁骨及长骨近端等部位。高尿酸血大量瘤细胞溶解所致，可引起肾功症能损害。检查项目临床意义其他①高钙血症、高钙尿症；②血液粘滞度等增高；③可有血清β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶、尿素氮、肌酐、CRP（C-反应蛋白）、IL-6增高，但血清碱性磷酸酶正常或轻度升高。四.多发性骨髓瘤的诊断标准1.国内诊断标准（1）骨髓中浆细胞10%，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或组织活检证实为浆细胞瘤；（2）血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG35g/L、IgA20g/L、IgD2g/L、IgE2g/L、IgM15g/L，或尿中单克隆免疫球蛋白轻链（本-周蛋白）1g/24h；少数病例出现双、三克隆性增高。（3）无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松只有（1）和（3）项者属不分泌型多发性骨髓瘤；只有（1）和（2）项者经除外反应性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症后可诊断多发性骨髓瘤诊断IgM型MM除符合（1）、（2）项外，须有典型的多发性骨髓瘤的临床表现和多发部位溶骨性病变。分期七.多发性骨髓瘤的临床分期分期标准骨髓瘤细胞数/㎡体表面积Ⅰ符合下列各项：①血红蛋白100g/L；②血钙正常；③X线正常或只有孤立的溶骨性病；④0.6×1012M成分合成率低：IgG50g/L,IgA30g/L,尿本-周蛋白4g/24hⅡ介于Ⅰ期和Ⅲ期两者之间0.6~1.2×1012Ⅲ符合下列至少任何一项：①血红蛋白85g/L;②血钙2.75mmol/L;③X线多处进行性溶骨性1.2×1012损害;④M成分合成率高：IgG70g/L,IgA50g/L,尿本-周蛋白12g/24h。分期标准骨髓瘤细胞数/㎡体表面积A组：血肌酐浓度173umol/L,；B组：血肌酐浓度≥173umol/L。八.多发性骨髓瘤的鉴别诊断1.反应性浆细胞增多症①有原发病或病因（如病毒感染、结缔组织、恶性肿瘤等）；②骨髓中浆细胞多10%，且为成熟型；③无骨骼损害；④M成分含量低，且多为多克隆性。2.转移癌①有原发病灶；②血清、尿中无M成分；③骨髓中可找到转移癌细胞，病理可以证实。3.甲状旁腺功能亢进症①本病可有骨损害及肾功能障碍，但常有骨质反应性增生；②血、尿中无M成分，骨髓无异常浆细胞；③血清碱性磷酸酶增高。4.原发性巨球蛋白血症①本病M成分为IgM，多10g/L；②骨髓中主要为淋巴样浆细胞；③多无骨损害。5.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）①无MM典型的临床表现；②无骨质破坏；③骨髓中浆细胞10%；④血清中M蛋白轻度增高，且3年基本不变；⑤骨髓浆细胞标记指数1%；⑥要注意约10%的患者数年后可能发展为MM或其他恶性肿瘤。九.多发性骨髓瘤与原发性浆细胞白血病的鉴别鉴别项目多发性骨髓瘤原发性浆细胞白血病年龄多见于老年较年轻病程进展缓慢发展快，预后不佳临床表现骨痛，肾损害，高粘滞贫血，出血，发热，肝脾肿综合征大，骨痛较轻X线检查骨损害无明显骨质破坏血象白细胞数不高，可见少白细胞数增高,浆细胞20%量骨髓瘤细胞或决对值高于2×109/L骨髓浆细胞10%浆细胞明显增生，原始、幼稚浆细胞20%,伴形态异常单克隆成增高明显，有IgG、IgA、较低或正常分IgD、IgE、轻链型等治疗MP、M2方案（表542）同急性白血病十.多发性骨髓瘤的治疗1.治疗原则①无症状、病情稳定的MM患者及冒烟型骨髓瘤暂不治疗，定期随访；当病情进展（临床和实验室指标）、出现症状时即行治疗。②症状性MM无论分期均应立即治疗。③缓解后可行干扰素维持治疗。2.支持治疗①除非发生脊椎压缩骨折外，应适当活动、多饮水、预防感染。②血制品输注：贫血严重时应与予以输血；低蛋白血症时输白蛋白等。③改善患者一般状况，缓解临床症状，提高化疗耐受性。3.化疗化疗为现阶段的主要治疗手段。常用方案有MP、M2、VAD等（详见多发性骨髓瘤常用的化疗方案）4.放疗放疗对孤立性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤目前仍是最好的办法。局部放疗可缓解局限性骨痛症状，总剂量15~20Gy分次照射；半身和全身照射仅适合于常规治疗无效的难治与复发的MM。5.并发症的治疗（1）高钙血症：①水化：每日补液2000ml以上，增加钙的排泄；②利尿：大剂量速尿，80mg，静注，同时补充液体和电解质；③激素：波泥松40~60mg/d；④降钙素：4U/㎏，肌注，1次/12h。（2）高尿酸血症：①水化，补液，利尿；②碱化尿液：碳酸氢钠，口服或静脉注射；③别嘌呤醇：100mg，口服，3次/日。（3）高粘滞综合征：血浆分离术。（4）肾损害的治疗：①预防肾炎、高钙血症、高尿酸血症等诱发肾衰的因素；②避免使用肾毒性药物；③肾衰时行腹膜透析或血液透析。6.造血干细胞移植（1）异基因造血干细胞移植：适用于45岁以下者，可使部分患者达到治愈；但相关病死率高并受到供者来源的限制。（2）自体造血干细胞移植：适用于70岁以下老年患者，不受供者配型的限制，可提高疗效；但复发率高，不宜根治。7.生物制剂（1）干扰素：α-干扰素具有抗肿瘤活性和下调IL-6R的作用，20%有效；300万U，皮下或肌注，3次/周，应用0.5~1年。（2）IL-6单抗：能降低患者血中IL-6浓度；糖皮质激素也可抑制IL-6基因转录；维甲酸也可下调IL-6R。8.双膦酸盐类可抑制破骨细胞活性，阻止骨质破坏，缓解疼痛。如博宁60~90mg，静滴，1~2次/月。9.反应停可抑制骨髓瘤血管的形成。用量：每日200mg，每2周增加200mg，逐渐增至每日800mg。化疗方案十一.多发性骨髓瘤常用的化疗方案化疗药物剂量用法时间（天）周期方案MP马法兰（Melph)0.25mg/(Kg·d)口服第1~4天或4~6周或6~8mg/d第1~7天泼尼松（Pred）100mg/d或口服第1~4天或60~80mg/d第1~7天M2改良环磷酰胺（CTX）600mg/㎡静滴第1天4周长春新碱（VCR）1.4mg/㎡静滴（注）第1天卡氮芥（BCNL）0.5~1mg/㎏静滴第1天马法兰（Melph）0.1mg/(Kg·d)口服第1~7天强的松（Pred）40~60mg/㎡口服第1~7天逐渐减量至14天CP方案环磷酰胺（CTX）1000mg/㎡静滴第1天间歇3~4周波泥松（Pred）100mg/d口服第1~4天化疗药物剂量用法时间（天）周期方案VAD长春新碱（VCR）0.4mg/d静滴（注）第1~4天4周重复1次阿霉素（ADM）10mg/d静滴第1~4天地塞米松（Dex）20~40mg/d静滴第1~4天ABCM阿霉素（ADM）30mg/㎡静注第1天每6周重复1次卡氮芥（BCNU）30mg/㎡静注第1天环磷酰胺（CTX）100mg/㎡口服第21~24天马法兰（Melph）6mg/㎡口服第21~24天VAMP长春新碱（VCR）0.4mg静滴（注）第1~4天3~4周重复1次阿霉素（ADM）9mg/㎡静滴第1~4天甲基波泥松龙（MP1000mg/d静滴第1~5天C-VAMP环磷酰胺（CTX）500mg/㎡静滴第1、8、15天长春新碱（VCR）0.4mg/㎡静滴（注）第1~4天3~4周重复1次阿霉素（ADM）9mg/(㎡·d)静滴第1~4天甲基波泥松龙（MP）1000mg静滴或口服第1~5天化疗药物剂量用法时间（天）周期方案VMCP长春新碱(VCR)1mg/㎡静注第1天每3周重复1次马法兰（Melph）6mg/㎡口服第1~4天环磷酰胺（CTX）100mg/㎡口服第1~4天波泥松（Pred）60mg/㎡口服第1~4天VBAP长春新碱(VCR)1mg/㎡静注第1天每3周重复1次卡氮芥（BCNU）30mg/㎡静注第1天阿霉素（ADM）30mg/㎡静滴第1天波泥松（Pred）60mg/㎡口服第1~4天二线化疗方案：PEDA足叶已甙（VP-16）100mg/(㎡·d)静注第1~4天每3~4周重复1次地塞米松（Dex）40mg/(㎡·d)静注或口服第1~5天阿糖胞苷1000mg/㎡静注第5天顺铂20mg/㎡静注第1~4天CE环磷酰胺（CTX）600mg/㎡静注第1~5天每3~4周重复1次足叶已甙（VP-16）180mg/㎡静注第1~5天化疗药物剂量用法时间（天）周期方案HDMP马法兰（Melph）140mg/㎡静注第1天每3~4周重复1次甲基波泥松龙（Pred）1000mg/d静滴或口