多发性骨髓瘤的发病与治疗概况

多发性骨髓瘤的发病与治疗概况多发性骨髓瘤:内容多发性骨髓瘤发病概况多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤分期及预后因素多发性骨髓瘤病理生理学特点多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤临床治疗效果起源于骨髓血细胞，为B淋巴细胞样恶性疾病约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位）中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病发病率逐年增加黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低男性患者多于女性(2~3:1)国家地区年发病率（每10万）中国1美国（非裔）（白种人）男：10.2女：6.7男：4.7女：3.2欧盟5.72多发性骨髓瘤发病概况多发性骨髓瘤临床概况为进展性的发病过程–对感染抵抗力低–痛性骨破坏–贫血–肾功能不全–神经功能不全并发症–高粘血症最终转化为难治性疾病–预期生存期6-9个月–以浆细胞恶性克隆的增殖为特征–分泌过量的单克隆免疫球蛋白–溶骨性改变–肾衰–高粘血症多发性骨髓瘤的临床表现单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性多发性骨髓瘤的诊断诊断性检查骨髓瘤的诊断性检查应包括:–发现骨髓瘤细胞或造血紊乱•全血计数及血涂片(60%贫血)•骨髓活检(100%)–发现单克隆M蛋白合成(80%)•血浆粘度•血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量•血清白蛋白–出现肾功能不全(20%）•血清尿素氮,电解质及肌酐•肌酐清除率•血清尿酸–出现骨破坏(70%)•血钙•骨骼检查–常规骨x-rays检查–MRI：怀疑有脊髓压迫得病人–CT：骨外病变实验室检查骨骼检查主要标准组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多≥30%过量M蛋白存在－IgG3.5g/dL（血清）－IgA2g/dL（血清）－轻链(本周氏蛋白)≥1g/24小时次要标准骨髓浆细胞增多10–29%M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症)－IgM50mg/dL－IgA100mg/dL－IgG600mg/dL要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：1个主要标准+1个次要标准，或3个次要标准多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准多发性骨髓瘤的变异型未定性单克隆免疫球蛋白增多症(MGUS)–不是恶性状态–1%个体可达25年以上，3%70岁以上人群有单克隆蛋白表达–出现M蛋白但低于骨髓瘤水平–骨髓浆细胞增多10%–无溶骨性病变–无骨髓瘤相关症状冒烟型骨髓瘤:与MGUS相似，除外…–M蛋白达到骨髓瘤水平–骨髓浆细胞增多10-30%惰性骨髓瘤:与骨髓瘤相似，除外–M蛋白lgG7g/dLlgA5g/dL–骨病变罕见（3溶骨病变），无压缩骨折–Hb、血钙及肌酐正常–无感染多发性骨髓瘤分期及预后因素分期系统根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期–血清或尿中M蛋白的数量–血钙水平–血红蛋白水平–溶骨性病变的数量低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于2mg/dL）的患者–中位生存期大约是5年高肿瘤负荷、肾功能不全的患者–中位生存期为15个月分期特征I期低肿瘤负荷(0.6×1012个细胞/m2)符合下列各项:血红蛋白10g/dLM蛋白合成率低IgG5g/dLIgA3g/dL尿κ或λ轻链4g/24小时血钙正常骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变II期中等肿瘤负荷(0.6–1.2×1012个细胞/m2)介于I期和III期之间III期高肿瘤负荷(1.2×1012个细胞/m2)符合下列至少任何一项：血红蛋白8.5g/dLM蛋白合成率高IgG7g/dLIgA5g/dL尿κ或λ轻链12g/24小时血钙12.0mg/dL溶骨性病变多于3处亚型A：肾功能正常（肌酐2.0mg/dL）B：肾功能损害（肌酐≥2.0mg/dL）多发性骨髓瘤分期系统诊断时分期5年生存率中位生存期I期50%60个月II期40%41个月III期10-25%23个月患者生存期-依据分期多发性骨髓瘤：疾病进程与治疗骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。预后因素检查预后良好ß2微球蛋白(ß2M)3mg/mL细胞遗传学因素13号染色体正常C反应蛋白(CRP)6mg/mL乳酸脱氢酶(LDH)≤60岁:100-190U/L60岁:110-210U/L浆母细胞形态学无骨髓微血管密度(MVD)6个/视野(400x)浆细胞标记指数(PCLI)1%多发性骨髓瘤的治疗治疗的适应证开始治疗的适应证–骨髓瘤是不能治愈的–是否需要治疗?–MGUS&无症状骨髓瘤:观察，不开始治疗•每3个月定期体检•血及尿中M蛋白定量•出现新的发展征象时进行骨髓及骨检查–化疗用于有症状骨髓瘤病人的治疗–随机对照研究显示早期干预没有带来益处治疗的适应证以下情况下推荐给予治疗–M蛋白升高–相关器官和组织损伤引起临床症状(CRAB)•C–钙升高(10mg/L)•R–肾功不全(肌酐2mg/dL)•A–贫血(Hb10g/dL)•B–骨病变(溶骨性改变或骨质疏松)–中性粒细胞减少–神经损伤多发性骨髓瘤治疗的目的治疗目的–针对疼痛的缓解及其他疾病症状–控制疾病的活动•防止进一步的器官损伤–延长无病生存期(DFS)–延长总生存期(OS)–尽可能长时间地维持正常活动能力和QOLMM疗效标准和疾病状态疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化决定：–血和尿中的M蛋白含量–骨髓中浆细胞百分比–浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症状的存在常用的疗效判定标准–SWOG(西南肿瘤工作组)标准：使用时间较久，现为改良的SWOG标准，–Bladé标准：较新，但更为严格。表12：修订后的SWOG标准MM疗效评价标准:改良SWOG标准表12：修订后的SWOG标准疗效分类定义完全缓解（CR)符合以下两种情况：•血和尿中单克隆蛋白消失持续至少6周•骨髓内浆细胞不超过3%缓解(remission）符合以下两种情况：•单克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少经过间隔6周的2次测定•如果存在本周氏蛋白，需减少到初始水平的10%以下部分缓解(PR)•单克隆蛋白水平或生成速度减少50%疾病稳定(SD)•单克隆蛋白水平或生成速度减少25%－49%疾病进展（PD）•血清或尿中M蛋白水平增加，新出现高钙血症，或进展性骨骼病变MM疗效评价标准:EBMT-11疗效疗效标准完全缓解CR(CRIF–)•间隔6周的2次免疫固定电泳测定血液和尿中的单克隆（M）蛋白消失•骨髓浆细胞5％•溶骨性病变的大小或数量无增加•至少6周无浆细胞瘤接近完全缓解nCR(CRIF+)CRIF+，血清和尿中的M蛋白完全消失(非免疫固定电泳测定）部分缓解PR•免疫固定电泳测定M蛋白减少≥50％，持续6周•间隔6周2次测定24小时尿轻链分泌减少≥90％或者200mg•不分泌型骨髓瘤，骨髓中的浆细胞减少≥50％•浆细胞瘤的大小减少≥50％•6周内溶骨性病变的大小或者数量无增加轻微缓解MR•M蛋白水平减少25％～49％，持续6周以上•间隔6周2次测定24小时尿轻链分泌减少50％～89％，但仍然超过200mg/24小时•不分泌型骨髓瘤，浆细胞瘤的大小减少25％～49％•溶骨性病变的大小或者数量无增加1.Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-232.Salmonetal.JCO,1983;1:453-461MM疗效评价标准:EBMT-21疗效疗效标准完全缓解后复发•确认血或者尿中M蛋白再次出现•骨髓浆细胞5％•发生了新的溶骨性病变或者软组织的浆细胞瘤•残留骨骼病变的大小明确增加•高钙血症的发生疾病稳定SD未达到最小反应或疾病进展的标准平台期评估时各项数值变化稳定在上下25％之内，维持至少3个月疾病进展PD(满足标准中任意一项)•M蛋白增加25％，且绝对值增加5g/L，并随后确认•24小时尿轻链分泌增加25％，且绝对值增加200mg/24小时，并随后确认•骨髓中浆细胞数量增加25％，绝对值增加至少10％•溶骨性病变或者浆细胞瘤的大小明确增加•发生了新的骨骼病变或者浆细胞瘤•出现高钙血症11.5mg/dL1.Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-232.Salmonetal.JCO,1983;1:453-461欧洲多发性骨髓瘤治疗流程所有MM病人100%I期27%(0-70%)II期和/或III期73%(30-100%)进展TTP:1-3年一线治疗92%(60-100%)观察(观察&等待)多发性骨髓瘤的治疗选择化疗高剂量化疗联合移植放疗维持治疗(e.g.a-干扰素,强的松)支持治疗–EPO改善贫血–疼痛控制药物–双膦酸盐针对骨病变–生长因子–抗生素–脊柱支架–控制饮食–运动–急诊处理(e.g.血液透析,浆细胞去除,手术)耐药或难治性疾病的治疗新的治疗方法多发性骨髓瘤的一线治疗通常采用的一线治疗方案–常用化疗方案：•较年轻病人：VAD,M2•老年、体质差者：MP或单用马法兰（M）–不能耐受化疗者：TD(沙立度胺+/-地塞米松）支持治疗：双膦酸盐,输血,麻醉剂,EPO疾病分期不影响治疗的确定–方案选择的影响因素：年龄及总体健康状况干细胞移植（一线或二线治疗）对较年轻患者是重要和有效的治疗手段–自体HSCT•通常60岁•“生理”年龄和体力状况很重要–可达65-70岁?–以马法兰作为预处理–异体•限于55岁以下的病人–移植相关死亡发生率高–以CTX+TBI作为预处理HSCT一线作为较年轻、低风险患者的选择–更多在首次缓解后进行–二线治疗后的解救治疗–部分病人接受二次移植–有应用更普遍的趋势MM二线治疗二线方案–C-VAMP[cyclophosphamide+vincristine+doxorubicin+methylprednisolone]，准备进行移植–VMCP–VED–CEP–FMD必须辅以有效的支持治疗MM三线治疗手段治疗重点为–稳定病情–维持生活质量和体力状况–支持治疗病人多在12个月内进展多发性骨髓瘤临床治疗效果多发性骨髓瘤:治疗现状复发•疗效短暂•生存期1-3年诊断•生存期3-5年•生存期12个月不治疗复发及难治•对所有治疗抵抗•通常为致死性•生存6-9个月一线：•VAD•MP•移植5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%二线：难治:•支持或姑息治疗•试验性治疗.缓解率50-75%全部会复发临床需要有效的治疗方法VELCADE可满足这项需要复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减一线治疗的缓解率(N=200)Attal,etal.,NEJM1996疗效高剂量化疗联合骨髓移植(%有缓解)常规治疗(%有缓解)完全缓解(CR)22%5%VeryGoodPR(VGPR)16%9%部分缓解(PR)43%43%轻度缓解(MR)7%18%疾病进展(PD)12%25%复发难治性多发性骨髓瘤临床治疗中的难题–或迟或早都会出现生存期短，预后差–6-9个月难治性疾病是主要的预后因素–移植作为姑息治疗的二期试验(n=76)»(Leeetal.,BMT2002)–难治人群的中位生存时间:4个月需要新的治疗手段满足以解决目前临床治疗的难题新药研发为MM的治疗带来新的希望万珂TM（VELCADE™）：蛋白酶体抑制剂，新一类抗肿瘤药沙立度胺及其类似物Trisenox(三氧化砷)双膦酸盐类Genasense(bcl-2antisense)Farnesyl转移酶抑制剂问题：EBMT疗效评价标准中，将疗效判定分为几级？问题：病例A经过1个疗程（3周方案）治疗后即刻免疫固定蛋白电泳检测M蛋白消失。–请问按照EBMT的标准这例病人是否可以判定为CR？为什么？