第11章-药物遗传学

1第十一章药物遗传药物遗传学（pharmacogenetics）是药理学与遗传学相结合的边缘学科，生化遗传学的一个分支学科。研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。药物遗传学的研究丰富了人类遗传学的内容，对临床医学有重要意义。药物遗传是异常药物反应的遗传基础。药物使用应当因人而异。在同样摄取标准剂量的药物之后，有些人由于药物代谢快，血浆中药物浓度过低而疗效不佳；大多数人药物代谢正常，血浆中药物达到有效浓度而有显著药效；也有些人由于药物代谢慢，血浆中药物浓度过高，有可能出现中毒症状。所以使用药物时应根据患者的遗传特点，建立药物使用个体化原则，这样可以提高药效，减少或避免发生不良的药物反应。本章重点讨论了琥珀酰胆碱敏感性，异烟肼慢灭活，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏等药物反应的遗传基础；并详细讨论了酒精中毒、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等生态遗传学机制；也介绍了药物基因组学概念和研究内容。一、基本纲要1．掌握琥珀酰胆碱敏感性药物反应的遗传机制。2．掌握异烟肼慢灭活者和快灭活者的遗传机制。3．掌握G6PG缺乏症临床症状、发病机制、致病基因定位、基因突变类型。4．了解人类对酒精耐受性和酒精中毒的遗传基础。5．了解吸烟引起慢性阻塞性肺疾患遗传学基础和吸烟与肺癌关系。6．了解药物基因组学的研究内容和应用二、习题（一）选择题（A型选择题）21．G6PD是由单基因决定的，其遗传方式为。A．X连锁的隐性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁的显性遗传D．常染色体显性遗传E．Y连锁的遗传2．异烟肼是治疗结核病的药物之一，个体的差异使体内降解该药的酶活性高低不同，该酶活性高者为快失活者，反之为慢失活者。A．6-磷酸葡萄糖脱氢酶B．肽链转移酶C．乙酰转移酶D．糖基转移酶E．脱氢酶3．异烟肼快失活者以方式遗传。A．X连锁的隐性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁的显性遗传D．常染色体显性遗传E．Y连锁的遗传4．异烟肼快失活者长期服用异烟肼易导致。A．神经炎B．肺炎C．心肌炎D．脑膜炎E．肝炎5．异烟肼慢失活者长期服用异烟肼易导致。A．神经炎B．肺炎C．心肌炎D．脑膜炎E．肝炎6．细胞色素P450主要对药物及其代谢物进行修饰。A．甲基化B．糖基化C．氧化D．还原E．酰基化7．今后，我们可通过而避免极少数病人因个体差异而受到严重的药物毒性反应。A．染色体检查B．基因分型C．检查尿液D．X线检查E．超声波检查8．在酒精中毒的过程中，乙醛脱氢酶的作用是。A．使乙醇代谢为乙醛B．使乙醛代谢为乙酸C．使乙醇代谢为乙酸D．使乙酸代谢为乙醛E．使乙酸代谢为乙醇9．异烟肼慢灭活者是因为体内缺乏。A．G6PDB．乙醛脱氢酶C．乙醇脱氢酶D．乙酰化酶E．脱氢酶10．下列哪个基因决定了乙酰化酶?3A．G6PD基因B．NAT基因C．ALDH基因D．ADH基因E．CYP2D6基因11．下列哪种ADH的变异基因型易出现酒精中毒症状，是何种人?A．β1βl，黄种人B．β1βl，白种人C．β2β2，黄种人D．β2β2，白种人E．β1β2，黄种人12．G6PD缺乏可影响一系列反应，会引起下列一些物质积累(↑)或减少(↓)，其中不合理的变化是。A．NADPH↓B．NADP↑C．GSH↓D．GSSG↑E．H202↓13．可直接消除或减轻H202对血红蛋白氧化作用的物质是。A．G6PDB．NADPC．NADPHD．GSHE.GSSG14．G6PD缺乏症的遗传方式是。A．ARB．AD(不完全显性)C．XRD．XD(不完全显性)E．Y连锁15．异烟肼慢灭活者的基因型是。A．RRB．RrC．rrD．A+BE．B+C16．G6PD缺乏症患者可放心食用。A．喹啉类抗疟药B．磺胺药C．阿司匹林等镇痛解热药D．蚕豆E．黄豆17．对药物代谢个体差异起决定作用因素的是。A．身体状态B．给药方式C．所患疾病D．年龄和性别E．遗传基础18．单基因控制的药物代谢在人群中的变异是不连续的，常表现为。A．单峰正态曲线B．双峰正态曲线C．三峰正态曲线D．双峰或三峰曲线E．以上都不是419．下列哪项指标可预测恶性高热的发生风险。A．伪胆碱酯酶值B．过氧化氢酶值C．乙醇脱氢酶值D．磷酸肌酸激酶值E．葡萄糖磷酸脱氢酶值20．G6PD缺乏时导致机体下列哪些物质增多(↑)或减少(↓)？A．H202和NADPH↑，GSH↓B．H202和GSH↑，NADPH↓C．GSH和NADPH↑，H202↓D．H202↑，GSH和NADPH↓E．H202，GSH和NADPH↑21．G6PD缺乏患者可以使用的药物是。A．抗疟药B．磺胺药C．青霉素类药D．解热镇痛药E．呋喃类药22．长期服用异烟肼，可能发生多发性神经炎，这是由于异烟肼和在体内发生化学反应导致其缺少所致。A.维生素CB．维生素EC．维生素DD．维生素B12E．维生素B623．G6PD缺乏症禁忌的食品是A．牛肉干B．鸡蛋C．鱼D．黄豆E．蚕豆24．有关对乙醇敏感者，下列说法正确的是？A．机体对乙醇代谢快B．机体对乙醇代谢慢C．机体内乙醇分解为乙醛快，乙醛分解为乙酸慢D．机体内乙醇分解为乙醛慢，乙醛分解为乙酸快E．机体内乙醇分解为乙醛和乙醛分解为乙酸均快25．机体内使乙醇转化为乙醛的酶是。A．NADB．NADHC．ADHD．NADPHE．ALDH26．有关成人低乳糖酶下列哪种说法是正确的？A．不同种族和地区发生率差别不大B．亚洲人群发生率较低5C．以牧业为主的人群中发生率较高D．有些成年人能继续保持正常乳糖酶活性E．以上都不对27．从生化遗传学角度看，具有哪种酶学组成的人对乙醇最敏感？A．ADH1和ALDH1B．ADH1和ALDH2C．ADH2和ALDH1D．ADH2和ALDH2E．以上都不对28．对乙醇敏感者，使机体表现出乙醇中毒的摄入量是。A．3-5mg/kgB．0.3-0.5mg/kgC．1-2mg/kgD．0.6-0.8mg/kgE．1.5-3mg/kg29．α1-AT具有遗传多态性，已发现多种变异型，最易发生（不完全显性）阻塞性肺部疾患的类型是。A．MMB．MSC．SZD．ZZE．SS30．能使烟雾中多环芳烃类化合物活化的酶是。A．ADHB．NADHC．ALDHD．AHHE．GSH31．有关乙醇代谢下列哪些说法是错误的？A．ADH2比ADH1活性高B．ALDH2比ALDH1活性高C．中毒症状是乙醇刺激机体产生肾上腺素的结果D．白种人多数对乙醇敏感E．ADH是二聚体，由3种亚单位组成32．琥珀酰胆碱敏感性患者体内缺乏的酶是。A．过氧化氢酶B．乙酰转移酶C．磷酸肌酸激酶D．伪胆碱酯酶E．琥珀酰胆碱酶33．有人在服用异烟肼后会发生肝炎或肝坏死，造成这种结果的物质是。A．乙酰胆碱B．异烟酸C．乙酰肼D．过氧化氢E．乳酸（二）填空题1．药物遗传学是与相结合发展起来的一门边缘学科。2．过氧化氢酶基因定位于。3．异烟肼慢灭活者的遗传方式是其长期服用异烟肼的副作用是。64．异烟肼快灭活者长期服用异烟肼的副作用是。5．葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症的遗传方式是，俗称病。6．若体内活性高或活性低均可导致机体积累过多，引起酒精中毒。7．我国成人体内缺乏，进食牛奶后会造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。8．个体对药物的特应性的产生主要取决于。9．α1-抗胰蛋白酶有、、三种变异型，其中变异型若易患慢性阻塞性肺病。10．细胞色素氧化酶P450ⅡD6缺乏症的遗传方式是。11．个体对药物的特应性主要受因素决定，同时也受因素的影响。12．药物反应的遗传基础涉及药物代谢相关或的基因。13．异烟肼灭活有关的酶是。14．G6PD缺乏症又称病，它由酶遗传性缺陷所引起，G6PD基因定位于。15．服用大量异烟肼后，异烟肼慢灭活者体内易积累，引起；而快灭活者体内易产生，引发。16．应用异烟肼治疗对，应加服，以消减神经损害。17.药物基因组学是研究与之间的关系。18．药物基因组学药物效应基因大致可分为、和三大类。（三）是非判断题1．琥珀酰胆碱敏感性患者使用琥珀酰胆碱可能会导致呼吸停止1h以上，主要是体内缺乏琥珀酰胆碱酶2．长期服用异烟肼时，部分患者出现肝炎甚至肝坏死，主要是由于异烟肼在肝内水解为异烟酸和乙酰肼，前者对肝脏有毒性作用。3．G6PD缺乏症个体一般平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物或食用黄豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。74．恶性高热是全身麻醉时发生体温明显升高的一种罕见并发症，为常染色体不完全显性遗传。5．ALDH主要有两种同工酶，黄种人几乎全部都有ALDH1和ALDH2；而在有白种人中50％仅有ALDH1而无ALDH2，因此黄种人较白种人易产生乙醇中毒。6．α1-抗胰蛋白酶有MM、SS和ZZ三种变异型，其中MM变异型若吸烟易患慢性阻塞性肺病。（四）名词解释1．药物遗传学（pharmacogenetics）2．药物基因组学（pharmacogenomics）3．特应性（atopy）4．生态遗传学（ecogenetics）（五）问答题1．简述长期服用异烟肼对不同人群的毒副作用及遗传基础。2．简述葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的临床表现及代谢遗传基础。3．为什么种族不同对酒精的敏感性存在差异?4．吸烟与肺癌有何关系?5．药物基因组学对药物研究的影响主要体现在哪几个方面？三、参考答案（一）A型选择题1．A2．C3．D4．E5．A6．C7．B8．B9．D10．B11．C12．E13．D14．D15．C16．E17．E18．D19．D20．D21.C22.E23.E24.C25.C26.E27.C28.B29.D30.D31.D32.D33.C（二）填空题1．药理学遗传学2．11p1383．常染色体隐性遗传(AR)多发神经炎4．肝炎甚至肝坏死5．连锁不完全显性遗传蚕豆6．乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛7．肠乳糖酶8．个体的遗传背景9．MMSSZZZZ吸烟10．常染色体隐性遗传11．遗传环境12．蛋白质酶13．乙酰化酶(N-乙酰基转移酶)14．蚕豆葡萄糖-6-磷酸脱氢Xq2815．异烟肼多发件神经炎异烟酸和乙酰肼乙酰肼肝炎16．维生素B617．基因多态性药物效应多样性18．药物代谢酶药物作用靶点药物转运蛋白等（三）是非判断题1．错。应为：琥珀酰胆碱敏感性患者使用琥珀酰胆碱可能会导致呼吸停止1h以上，主要是体内缺乏伪胆碱酯酶。2．错。应为：长期服用异烟肼时，部分患者出现肝炎甚至肝坏死，主要是由于异烟肼在肝内水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝脏有毒性作用。3．错。应为：G6PD缺乏症个体一般平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物或食用蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。4．对5．错。应为：ALDH主要有两种同工酶，白种人几乎全部都有ALDH1和ALDH2；而在有黄种人中50％仅有ALDH1而无ALDH2，因此黄种人较白种人易产生乙醇中毒。96．错。应为：α1-抗胰蛋白酶有MM、SS和ZZ三种变异型，其中ZZ变异型若吸烟易患慢性阻塞性肺病。（四）名词解释1．药物遗传学是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，主要研究遗传因素对药物动力学和药效学的影响以及引起的异常药物反应。2．药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。3．在群体中，不同个体对某些药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良作用（如瘙痒、皮疹、溶血、胃肠反应等），这种现象称为个体对药物的特应性。4．生态遗传学是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。（五）问答题1．异烟肼是临床上常用的抗结核药，其副作用是在体内累积会导致多发性神经炎，长期服用对于某些人来说会导致肝损害。不同的人其副作用的大小有差异。(1)异烟肼在体内的代谢途径：①在HN－乙酰基转移酶(乙酞化酶)催化下形成乙酰化异烟肼而解毒，但后者可以水解为对肝有毒性的异烟酸和乙酰肼；②与维生素B6结合形成失活型异烟肼，但使体内维生素B6缺乏。(2)乙酞化酶的分