使用降糖药时需警惕的地方

使用降糖药时需警惕的地方主要内容•各类降糖药物特点•常见不良反应类型•肝和肾的问题•药物相互作用80351019209764211950196019701980199020002010动物胰岛素磺脲类噻唑烷二酮类双胍类人胰岛素人胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂格列奈类GLP-1类似物DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂糖尿病治疗药物发展降糖药物种类•磺脲类促泌剂•非磺脲类促泌剂•双胍类•α-糖苷酶抑制剂•噻唑烷二酮类•DPP-4抑制剂•SGLT-2抑制剂•GLP-1受体激动剂•胰岛素动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物头晕、腹泻乏力、多汗乳酸酸中毒低血糖不同的态度对待不同的不良反应全身不良反应：•低血糖•体重增加•水肿——常见于面部、四肢，一段时间后常可自行消失•屈光不正——表现为视物模糊、远视，血糖控制稳定后即可消失•过敏胰岛素局部不良反应：•皮下脂肪增生–发现后立即停止该部位注射•注射部位疼痛–放至室温再使用–消毒后待酒精挥发后再注射–避免在体毛根部注射–更换新针头胰岛素•一代已基本停用•二代：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等•三代：格列美脲长效中效短效短效普通片长效控释片磺脲类•低血糖•体重增加•消化道反应•肝功能损害，转肝酶升高、黄疸•骨髓抑制•过敏，与磺胺类药物存在交叉过敏格列本脲最严重磺脲类•低血糖•胃肠道反应•乏力•转氨酶升高格列奈类•1型糖尿病•酮症酸中毒•严重肝肾功能不全口服促泌剂-禁忌症•主要是胃肠道反应–应从小剂量开始并逐渐增加剂量；–多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前１０周）–非缓释制剂分次随餐服用•乳酸酸中毒–乳酸酸中毒概率非常低(30/100万)，由此致死的概率更低(15/100万例)。–掌握好禁忌证的前提下，长期应用不增加乳酸酸中毒风险–监测GFR•影响维生素B12的吸收，若下降建议补充维生素。二甲双胍•中重度肾功能障碍•严重心、肺疾患•严重肝功能不全•严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等•急慢性代谢性酸中毒，包括酮症酸中毒•持续性腹泻，反复呕吐•其他：酗酒，维生素B12缺乏，造影时二甲双胍——禁忌症•二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身对肾功能没有影响，临床上一见到“蛋白尿”就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时需停用。•二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。二甲双胍——肝肾•阿卡波糖•伏格列波糖•米格列醇通过抑制小肠上皮细胞上的α-糖苷酶，抑制碳水化合物分解为葡萄糖α-糖苷酶抑制剂•胃肠道反应–应从小剂量开始•肝功能损害的报道，黄疸，•血液：贫血、血小板减少α-糖苷酶抑制剂•明显消化和吸收障碍的患者•由于肠胀气可能恶化的疾患（如疝气、肠梗阻、肠溃疡）•严重肾功能损害α-糖苷酶抑制剂——禁忌症•吡格列酮•罗格列酮TZD，噻唑烷二酮类•轻中度水肿•体重增加•联用时增加低血糖风险•增加骨折风险，尤其女性•严重心功能不全禁用•血液：血红蛋白、白细胞下降•上呼吸道感染TZD，噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类的曲折命运1999年——罗格列酮上市。2007年11月——罗格列酮处方说明书中被添加心血管安全性的黑框警告。2010年严格限制罗格列酮及其复方药物的使用。2013年6月6日FDA作出放宽罗格列酮使用限制的建议。2013年11月25日，FDA解除对罗格列酮的处方限制罗格列酮命运曲折2007年FDA发布信息，警告含罗格列酮及吡格列酮的产品，可能增加女性骨折的风险。2009年SFDA修订吡格列酮说明书，增加心血管风险、黄斑水肿、骨折风险2010年FDA警告吡格列酮有引起的膀胱癌风险•III级和IV级心衰患者•膀胱癌病史或不明原因血尿的患者禁用吡格列酮噻唑烷二酮类——禁忌症•一般不良反应：腹泻、恶心、头痛、过敏•不会影响体重DPP-4抑制剂•胃肠道反应•头痛•轻度低血糖•食欲下降•上呼吸道感染•可疑：胰腺炎、甲状腺肿瘤GLP-1类似物SGLT-2抑制剂•1.泌尿生殖道感染•2.低血糖•3.糖尿病酮症酸中毒（DKA）•4.低血容量/低血压•5.低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高•体重增加•低血糖•过敏•胃肠道反应•肝功能•肾功能常见不良反应类型•胰岛素•口服促泌剂•噻唑烷二酮类——通过生活方式配合，控制体重体重增加•胰岛素•口服促泌剂联合使用？低血糖•胰岛素类似物低血糖风险低于重组人胰岛素——短效更短，长效更平稳•格列本脲低血糖风险大大高于其他口服促泌剂——尤其是对肾功能不全患者及老年人–与受体结合后不易脱离，–半衰期长，–代谢物有降糖活性；低血糖GLP-1受体胰岛素颗粒胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制GLP-1受体胰岛素颗粒胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖依赖地促胰岛素分泌作用不建议再使用格列本脲，包括含此成分的中西药复方制剂如消渴丸、二甲双胍格列本脲•磺脲类•胰岛素过敏磺胺磺脲类利尿剂磺酰丙胺类NSAIDS丙磺舒尼美舒利、塞来昔布呋塞米氢氯噻嗪吲达帕胺布美他尼与磺脲类可能交叉过敏的药物•动物胰岛素•重组人胰岛素•胰岛素类似物•瘙痒、皮疹、水泡•风团、硬结、萎缩局部•寒战、高热、荨麻疹•呼吸困难、低血压、休克全身酒精过敏？鱼虾过敏？胰岛素过敏①对不需要长期依赖胰岛素的患者，可尝试口服药②对于局部过敏反应时，可尝试联用抗过敏药物继续使用胰岛素，观察是否可以耐受③更换胰岛素制剂④胰岛素脱敏治疗（通过点刺试验选择过敏反应最小的胰岛素制剂，从最小浓度逐渐递增观察是否耐受）⑤胰岛素静脉泵入（浓度低，聚合作用减弱）⑥免疫抑制剂胰岛素过敏的处理•二甲双胍•α-糖苷酶抑制剂•GLP-1类似物胃肠道反应•恶心、腹部不适、腹泻•发生率10~30%•多出现在治疗早期措施：•小剂量起始，缓慢加量•餐中服用•更换剂型（肠溶片、缓释片）胃肠道——二甲双胍•主要症状：腹胀、稀便、肠鸣、排气增加（腹胀腹泻最常见）•主要在治疗起始阶段，30天左右会逐渐耐受•*阿卡波糖米格列醇（症状较轻）伏格列波糖（发生率较低）措施：•调整剂量•更换品种胃肠道——糖苷酶抑制剂•磺脲类（停药）•非磺脲类促泌剂（罕见，轻度不需停药）•α-糖苷酶抑制剂•噻唑烷二酮类（不明确）肝功能没有！目前降糖药物没有表示会对肾功能造成损害肾功能肝肾功能不全时应如何调整用药？•肾性贫血时，红细胞寿命缩短，HbA1c检测结果假性偏低•代谢性酸中毒时能导致HbA1c结果假性偏高——因此建议对此类患者，检测糖化白蛋白更可靠肾功能不全对血糖的影响•可能因某些尿毒症毒素的蓄积，干扰胰岛素作用造成胰岛素抵抗•肾功能严重受损时（GFR15~20ml/min），胰岛素半衰期延长，易低血糖•以肾排泄为主的降糖药物，排泄减慢，应根据肾功能情况较少药量•为预防低血糖，对此类患者的降糖目标应定在HbA1c7%，随机血糖5mmol/L，依具体情况再定肾功能不全对血糖的影响55504540353025606030eGFR(mL/min/1.73m2)胰岛素利拉鲁肽艾塞那肽利格列汀瑞格列奈*阿卡波糖米格列醇注射药物口服药物二甲双胍吡格列酮西格列汀沙格列汀格列美脲格列齐特维格列汀阿格列汀ESRD血液透析代表有临床研究证实或有明确临床数据证实谨慎使用调整剂量*严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用剂量时应谨慎根据肾功能调整剂量•可参见《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》•《中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册_糖尿病分册_2015年版》肾功能不全时的用药选择分类通用名无需调整eGFR*减量eGFR*慎用eGFR*禁用eGFR*双胍类盐酸二甲双胍≥6045-5945磺脲类格列本脲≥6060格列吡嗪≥6030-5930格列齐特≥6045-5930-4530格列喹酮≥3015-3015格列美脲≥6045-5945格列奈类瑞格列奈全程那格列奈全程α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖≥3030伏格列波糖≥3030米格列醇≥3030TZD罗格列酮全程吡格列酮全程《中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册_糖尿病分册_2015年版》*eGFR(ml/min/1.73m2)•肝微粒体内代谢酶减少、活性降低，药物的代谢减慢•肝脏的蛋白合成能力减弱，蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加•胆汁淤积的患者中，通过胆汁排泄的药物排泄速度减慢•肝糖原储备减少，对胰高血糖素的反应降低•对胰岛素的肝内灭火减少，血胰岛素含量增加肝功能不全对血糖的影响•还可能因肝病造成肝脏对葡萄糖的储藏、转化、输出能力下降，不能及时调节血糖水平，造成血糖波动大肝功能不全对血糖的影响各药物产品说明书轻度肝功能不全(A级：Child-Pugh评分5-6)肝功能损害程度（列汀类基于中国说明书，其他基于MIMS中国第16版或其他版本）利格列汀口服药物注射药物西格列汀代表暂无临床研究证实或不明确代表有临床研究证实或有明确临床数据证实吡格列酮重度肝功能不全患者禁用格列齐特重度肝功能不全患者禁用二甲双胍不应用于肝脏功能不全患者利拉鲁肽不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害患者中度肝功能不全(B级：Child-Pugh评:7-9)重度肝功能不全(C级：Child-Pugh评分10-15)艾塞那肽阿卡波糖瑞格列奈重度肝功能不全患者禁用格列美脲胰岛素减量使用谨慎使用沙格列汀重度肝功能不全患者禁用维格列汀肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用阿格列汀根据肝功能调整剂量•严重肝功能不全禁用二甲双胍、磺脲类药物、α－葡萄糖苷酶抑制剂。–二甲双胍没有引起肝损害的证据。–服用口服促泌剂后，若出现转氨酶升高、黄疸，应及时停药。–服用α－葡萄糖苷酶抑制剂后，若出现转氨酶升高，应考虑停药。肝功能不全时的用药选择•那格列奈：对轻度至中度肝病患者不需调整药物剂量，严重肝病患者无研究应慎用。•瑞格列奈：肝功能损伤患者应慎用，重度肝功能异常患者禁用。•胰岛素增敏剂：没有会引起肝损害的明确证据；但如患者有活动性肝病的证据或ＡＬＴ水平超过正常上限2.5倍，则不推荐。肝功能不全时的用药选择血浆蛋白结合率PlasmaProteinCombinationRate代谢metabolism药物相互作用•排泄：痛风药（丙磺舒、别嘌醇）可抑制磺脲类药物随尿液的排泄，增加低血糖发生率•代谢：氟康唑、H2受体拮抗剂可延缓代谢，增加低血糖发生率处理办法：监测血糖，必要时调整剂量药物相互作用•蛋白结合率：水杨酸盐、贝特类降脂药，及磺脲类降糖药血浆蛋白结合率高（90%），合用时，合用时促使磺脲类药物游离浓度增加，增加低血糖风险处理方法：及时监测血糖，调整剂量；或可以考虑换用那格列奈药物相互作用•合理的患者宣教，妥善处理胃肠道反应，增加使用二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂的依从性•使用胰岛素和促泌剂的患者，制定合理的降糖目标，加强用药教育和生活方式干预，避免低血糖•熟悉二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、TZD的禁忌症，最大程度帮患者选择药物•结合患者肝肾功能，选择合理的降糖药物小结