抗组胺药

目录：组胺、受体分布与效应抗组胺药分类药理作用不良反应抗组胺药的合理应用小结一、组胺、受体分布与效应一、组胺、受体分布与效应受体类型分布效应H1支气管、胃肠、子宫平滑肌收缩（哮喘、呼吸困难）皮肤、黏膜血管扩张、通透性增高，血浆渗出（红斑、风团、水肿）心房、房室结收缩增强、传导减慢H2胃壁细胞胃酸分泌增加血管扩张心室、窦房结收缩增强、心率加快H3中枢与外周神经末梢负反馈性调节组胺合成释放H4嗜酸性、嗜中性、CD4T细胞调节血细胞和细胞因子生成二、抗组胺药分类（1）按作用机制分类：H1受体阻滞剂（苯海拉明、扑尔敏、西替利嗪、氯雷他定、特非那定、咪唑斯汀等）、H2受体阻滞剂（西米替叮、雷尼替叮等）、H3受体阻滞剂（噻普酰胺、氯苯丙替等）、H4受体阻滞剂、组胺阻滞剂（酮替芬、曲尼司特、扎普司特等）①H1受体阻滞剂按结构类型不同分类②H1受体阻滞剂按临床疗效及安全性分类传统抗组胺药（第一代、第二代）新一代抗组胺药（第三代）（1）按结构类型不同分类结构类型化学结构代表药物药理作用乙醇胺类苯海拉明、茶苯海明、曲吡那敏、氯马斯汀等。1.抗组胺作用强2.中枢镇静作用显著3.抗胆碱作用强烷基胺类H2N-R马来酸氯苯那敏（扑尔敏）、曲普利啶（克敏）等1.抗组胺作用强2.中枢抑制作用轻微，适用于白天乙二胺类苄吡二胺、美沙吡林等1.抗组胺作用与乙醇胺类相似2.有中等强度镇静作用3.可致胃部不适（1）按结构类型不同分类结构类型化学结构代表药物药理作用吩噻嗪类异丙嗪、美喹他嗪、二甲替嗪等1.抗组胺作用较乙醇胺强且持久2.镇静作用显著3.明显抗胆碱作用及止吐4.可致光敏感哌嗪类羟嗪、去氯羟嗪、西替利嗪、左西替利嗪等1.抗组胺作用强2.羟嗪有中枢镇静作用哌啶类赛庚啶、氯雷他定、阿司咪唑、咪唑斯汀、非索非那定等1.抗组胺作用强且持久2.阿司咪唑有心脏毒性（2）按具有中枢抑制作用分类第一代:镇静性抗组胺药(1937年～80年代)苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪、曲吡那敏等特点：受体特异性差，中枢神经活性较强第二代:非镇静抗组胺药（NSA）80年代以后特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、左卡巴斯汀、依美斯汀、咪唑斯汀等特点：H1受体选择性高，临床剂量时无明显镇静作用，中枢神经系统不良反应较少；但特非那定、阿司咪唑可导致各种心律失常，致死性心律失常。左旋西替利嗪（西替利嗪的单一光学异构体)、非索非那定（特非那定代谢物羧酸特非那定）、地氯雷他定（氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定）、去甲基阿司咪唑（阿司咪唑代谢物）特点：血浆半衰期长，对组胺H1受体有很好的亲和力且起效快、抗组胺作用强、持续时间长，能有效阻滞变态反应炎症递质生成，对中枢神经系统无抑制作用，无抗胆碱能作用和心脏毒副作用，临床疗效和耐受性较好。第三代非镇静性新一代抗组胺药左旋西替利嗪由比利时UCB公司开发，2001年2月在德国上市。本品为选择性H1受体拮抗剂，用于治疗呼吸系统、皮肤和眼睛的过敏性疾病。该药具有抗过敏作用起效快、强而持久，1小时起效，达峰时间0.7-1小时，生物利用度96%，疗效可持续8~10小时。无镇静、嗜睡等中枢神经系统不良反应的特点，无心脏毒性，左西替利嗪平均85.4%以原型由尿液排出，12.9%由粪便排出，对肝功能无影响，适用人群广泛。(可用于妊娠期和哺乳期妇女，肝功不全患者，临床用于儿童（包括婴儿）也是安全的，老人适当减量）。新一代抗组胺药——左西替利嗪《左西替利嗪治疗遗传性过敏幼儿18个月安全性研究》在随机、双盲早期预防遗传性过敏幼儿哮喘的研究中，510名12-24月龄的遗传性性过敏儿童，每天给予两次0.125mg/kg的左西替利嗪或安慰剂，用药18个月。治疗组之间的身高、体重、达到发育里程碑、血液学和血生化检验无显著性差异。证实了左西替利嗪在过敏幼儿的长期安全性。《左西替利嗪对于婴幼儿荨麻疹治疗有效》出版源：《基础医学与临床》，2007（12）:1391《美FDA批准左西替利嗪治疗幼儿常年性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹》作者：马培奇出版源：《上海医药》，2010（2）:92特非那定的活性代谢产物，该药于1997年经FDA批准问世，具有很好的抗组胺H1受体作用，它不能穿过血脑屏障，无镇静作用。药物体内吸收快，口服后1～1.5小时达到峰浓度，生物半衰期为11～14小时，其作用迅速、持久。另外，非索非那定是特非那定在人体肝脏的代谢产物，直接使用前者，可减轻药物对肝脏的损伤，因而它适用于肝衰患者。目前该药被批准用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。（成人和12岁以上的儿童和老人，老人和肝损害患者不需要调整剂量，肾功能不全的患者剂量需减半）新一代抗组胺药——非索非那定氯雷他定代谢物，该药可高选择性阻断H1受体，抑制各种炎症介质的释放，如IL-4,IL-6,IL-13、前列腺素D2、白三烯、胰酶及TNF-α诱导的趋化因子等。起效时间不到30分钟，口服后3小时达到最大血药浓度，消除半衰期19~40小时（平均27小时），具有长效抗组胺作用，不会阻滞心脏钾通道，从而改善了药物对心血管系统的安全性，最近的临床研究表明，地氯雷他定5mg/d治疗慢性特发性荨麻疹起效快、作用持久。（可用于成人及12岁以上的青少年，妊娠及哺乳期妇女慎用）新一代抗组胺药——地氯雷他定1.抗组胺作用：对抗H1受体效应2.中枢抑制作用：镇静、嗜睡等（苯海拉明、异丙嗪最强）3.抗胆碱作用：口干、面红、视物模糊、眼压升高、便秘、尿潴留（苯海拉明、异丙嗪最强）4.抗α受体作用：可引起血管扩张（异丙嗪可导致体位性低血压、鼻塞）5.体重增加：赛庚啶、酮替芬等抗5-羟色胺，抑制下丘脑饱觉中枢，能促进食欲，使体重增加，空腹服药可减轻。6.其他作用：多数H1受体阻断药有局部麻醉和奎尼丁样作用。三、H1抗组胺药药理作用抗组胺药受体拮抗作用离子通道阻滞作用血脑屏障透过性嗜睡倦怠感HistAchNA5-HTDAPAFLTCa+Na+K+第一代苯海拉明异丙嗪氯苯那敏+++++++++++++++++++++++++++++++++++++第二代依匹斯汀特非那定阿司咪唑西替利嗪氯雷他定+++++++++++++++±±+++++++++++++---±----±-第三代左西替利嗪非索非那定地氯雷他定+++++++++++++------Hist：组胺H1受体，Ach：乙酰胆碱，NA：α1受体，5-HT：5-羟色胺受体，DA：多巴胺受体，PAF：血小板活性化因子受体，LT：白三烯受体2.药理作用小结四、H1抗组胺药不良反应中枢神经系统（CNS）毒性：第一代抗组胺药由于分子量小并具有亲脂性，易透过血脑屏障，常引起嗜睡、抑郁、疲乏或注意力不集中等不良反应。体重较轻者或肝肾功能不全使用大剂量第一代或部分第二代H1抗组胺药，易导致中枢神经系统蓄积不宜饮酒，不宜与中枢神经抑制药（苯二氮卓类、巴比妥类药物）合用服药期间应避免驾驶车、船和高空作业目前，口服H1抗组胺药中只有氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定和地氯雷他定可用于飞行员。心脏毒性：血药浓度升高过量服用肝功能不良药物相互作用阻滞心脏钾离子通道心室复极延缓QT时间延长尖端扭转心律失常（TDP）致死性室性心律失常死亡女性、已存在器质性心脏病(如心肌缺血或心肌病)、心律失常(先天的或获得的，包括心动过缓)或电解质失衡(如低钾血症、低钙血症和低镁血症)患者使用任何H1抗组胺药时心脏毒性反应、QT间期延长的风险均可增加。以及同时使用阻断钾离子通道电流的药物（四乙胺），亦可增加心脏毒性风险。心脏毒性：心脏毒性：第一代抗组胺药可引起窦性心动过速、反射性心动过速，QT间期延长等心脏毒性反应。第二代抗组胺药中特非那定和阿斯咪唑可致尖端扭转心律失常。其发生与该药阻断心细胞膜K+通道并造成复极时间延长有关。第三代抗组胺药（左西替利嗪、地氯雷他定等）对钾通道无影响，尚无引起QT间期延长的报告。消化道反应：畏食、恶心、呕吐、便秘或腹泻等应嘱病人餐后服药，可减轻胃肠道反应。抗胆碱作用：头痛、口干等不宜与阿托品、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂合用，以免加强其抗胆碱作用。老年人、青光眼前列腺肥大病人禁用。过量中毒：先见中枢抑制，继而出现兴奋，最后又转入抑制，严重者因呼吸麻痹而致死。呼吸抑制时应进行人工呼吸，惊厥时静脉注射地西泮解救常用H1受体阻断药作用特点比较五、临床合理用药1.根据临床疾病的特点选择用药如白天宜用新型的无嗜睡作用的药物，睡前服用传统的抗组胺药，使夜间睡眠良好，利于止痒。羟嗪止痒效果好，对寒冷性、胆碱能性荨麻疹及皮肤瘙痒症的效果较好。非索非那定对急慢性荨麻疹、血管性水肿、肝病阻塞性瘙痒效果较好。皮肤划痕症多选用多塞平，扑尔敏。地氯雷他定对红晕和瘙痒抑制效果较好。恶性黑棘皮病的瘙痒可用塞庚定，外用皮质激素效果较好。左西替利嗪对过敏性鼻炎(包括季节性持续过敏性鼻炎和常年性持续性过敏性鼻炎)及慢性特发性荨麻疹效果较好。不宜合并使用的几种情况：一种药和它的衍生物（或光学异构体）氯雷他定+地氯雷他定阿伐斯汀（欣民立）+曲普立定（克敏）氯苯那敏（扑尔敏）——右旋氯苯那敏基本化学结构相似的抗组胺药氯雷他定+赛庚啶氯雷他定+特非那定（或息斯敏）西替利嗪+羟嗪（或去氯羟嗪）波丽玛朗+非那根2.用药物化学和药效学的知识指导用药适宜合并使用的情况：不同作用机制2.用药物化学和药效学的知识指导用药曲尼斯特有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜作用，阻止其脱颗粒，从而抑制组胺．5-羟色胺过敏性反应物质的释放西替利嗪是组胺H1受体拮抗剂两者合用即可抑制组胺释放又可拮抗H1受体3.以药代动力学指导合理用药1.起效时间≠达峰时间（1）起效时间取决于药物与H1受体的结合率（2）维持时间取决于药物与H1受体的解离率左西替利嗪、非索非那定和地氯雷他定均有用药次数少，起效速度快和作用时间长等特点。2.药物的代谢途径（肝脏、肾脏），代谢酶（CYP-4503A4、2D6、葡萄糖醛酸化），代谢产物，代谢物的药理活性。3.药物消除半衰期：决定投药间隔，药物蓄积，药物的相互作用。经肝脏代谢的抗组胺药包括：茶苯海明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、依巴斯汀、特非那定、阿司咪唑、氯马斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定，去甲基阿司咪唑等。经肾脏代谢的抗组胺药包括：苯海拉明、酮替芬、西替利嗪、特非那定、非索非那定、阿伐司汀、依匹斯汀、依巴斯汀、左西替利嗪等。肝功能受损者和肾功能衰竭者服用上述经相关脏器代谢的抗组胺药时需要调整药物剂量。肝代谢药物主要经肝脏微粒体（酶）系统中的细胞色素P450肝药酶系统代谢，特别是肝药酶的同工酶CYP3A4，最终经肾脏代谢排出体外，因此，肝肾功能对药物的代谢至关重要。由于其它药物也可通过细胞色素P450肝药酶系统代谢，当H1抗组胺药与其它药物联合应用时，所合用的药物作为P450酶的底物可对P450酶产生竞争性抑制作用，或者做为酶的抑制剂直接抑制P450酶的代谢功能，均可以影响H1抗组胺药在肝脏中代谢，导致血药浓度升高，从而增加副作用的发生率。P450酶系统的底物主要有：抗精神病药物（卡马西平和丙米嗪），心血管药物（地高辛、地尔硫卓和维拉帕米），抗肿瘤药物（环磷酰胺），抗真菌药（酮康唑）以及大环内酯类抗生素（红霉素）等；P450酶系统的抑制剂主要有：大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素），抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑、氟康唑和克霉唑），抗精神病药（氟西汀和舍曲林）等。主要通过细胞色素P450进行代谢的第二代H1抗组胺药包括：氮卓斯汀、依巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀（应避免大环内酯类、咪唑类以及细胞色素P450诱导剂如：利福平、苯巴比妥、地塞米松等的使用和酒精摄入。葡萄柚汁也可增加氯雷他定和特非那丁的药物浓度）。不通过P450代谢的抗组胺药包括：阿伐司汀、非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定。4.从抗组胺药的不良反应选择用药为了避免药物对心脏的毒性作用，在使用特非那定或阿司咪唑时不应超量用药，避免同时服用康唑类抗真菌药和大环内酯类抗生素。因其降低了抗组胺的代谢，增加了室性心律失