抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理

抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议2013定义临床分型临床表现相关危险因素发生机制诊断处理发生率ⅠⅡⅣⅢⅥⅤⅦⅧ目录在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）最为多见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一部分患者因此不得不中止抗结核治疗从而影响结核病的治疗效果临床医生应高度重视这个问题轻者表现为一过性转氨酶升高重者可致肝衰竭甚至危及生命概述抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。临床表现可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎生化学指标ALT2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN一、抗结核药所致DILI的定义各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下四个因素有关研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关二、抗结核药所致DILI的发生率印度的抗结核药所致DILI发生率较高（8%~10%）西方国家较低美国1%，英国为4%巴塞罗那为3.3%土耳其为0.8%~18%二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率明确危险因素可以预防和早期发现DILI世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同老年人营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人营养不良普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一，可能与营养不良、药物代谢功能减退有关大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高2~4倍三、抗结核药所致DILI的相关危险因素乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，这类患者也是结核病易感人群。中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，HBV感染相关严重肝病的发病率也较高，这也可能是发生DILI最重要的危险因素。结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素，这类患者DILI发生率是不合并丙型肝炎患者的5倍老年人营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人营养不良营养不良或低蛋白血症易导致DILIHIV感染者极易合并结核病，HIV感染病例抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%~27%，黄疸发生率为0%~7%三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人营养不良①乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI②基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关三、抗结核药所致DILI的相关危险因素抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。主要有2种机制药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI特异质性肝损伤，即不可预见性DILI四、抗结核药所致DILI的发生机制01040302剂量依赖性，个体发生率高，以急性损伤为主DILI的主要机制，属于超敏反应，大多无剂量依赖性,个体发生率较低，可致肝细胞损伤和（或）胆汁淤积肝动脉远端区域的代谢最丰富，抗氧化和解毒能力最弱所以具有损伤作用的自由基首先侵犯肝动脉远端区域，形成带状肝细胞坏死肝实质内细胞坏死常均匀分布于各肝小叶，而非带状区域性分布四、抗结核药所致DILI的发生机制由于是超敏反应药物或代谢产物可以是自由基，通过脂质过氧化的过程直接损害肝脏与体内蛋白质共价结合形成全抗原（药物或代谢产物为半抗原）激发抗体依赖的细胞毒性反应和T细胞超敏反应特异质性DILI主要机制属于超敏反应四、抗结核药所致DILI的发生机制先天性免疫捕捉消灭细菌、病毒、癌细胞获得性免疫病菌入侵后，产生对应抗体自然杀手细胞巨噬细胞T细胞B细胞产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性，也可以为获得性四、抗结核药所致DILI的发生机制DILI可分为急性和慢性，其中抗结核药所致DILI中绝大多数为急性。根据用药后血清酶升高的特点，可将急性DILI分为3种类型五、抗结核药所致DILI的临床分型02五、抗结核药所致DILI的临床分型五、抗结核药所致DILI的临床分型02五、抗结核药所致DILI的临床分型ALT/ULN轻度23抗结核药所致DILI的临床表现各异且无特异性，可以为无症状性肝酶增高，也可以有肝炎样表现甚至肝衰竭多发生在用药后1周至3个月内，分别在1~2周和2个月左右出现高峰期，其表现形式有以下几种加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断234512345了解相关危险因素了解所使用的抗结核药物既往用药肝损伤史药物过敏史过敏性疾病史及其他相关危险因素七、抗结核药所致DILI的诊断掌握肝脏血清学指标改变的时序特征13452通常DILI出现的高峰期为用药2周至2个月，停药后反映肝损伤的生化指标较快恢复正常；再次服用该药后上述生化指标又明显异常，这是评价DILI相关性的诊断依据，但应注意的是，再用可疑肝毒性药物是有害的，应谨慎七、抗结核药所致DILI的诊断熟悉肝损伤的临床表现13452具有肝损伤的临床症状与体征如:合并超敏反应的临床表现则更支持DILI的诊断七、抗结核药所致DILI的诊断熟悉肝损伤的临床表现13452应了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒史(通过多种检查手段，了解肝炎病毒感染、巨细胞病毒和EB病毒感染、胆道疾病、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或环境化学物质暴露等)这些基础疾病可能增加抗结核药所致DILI的概率或加重肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452①肝脏生化指标检查②影像学检查③病毒学检查④自身抗体⑤其他实验室检查七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452①肝脏生化指标检查ALT升高较AST升高对诊断肝损伤更具特异性，因此是诊断DILI的主要指标ALP和TBIL是诊断胆汁淤积的指标，也是肝功能损害的次要指标γ-GGT在急性DILI时轻度增高，如其长期增高不降则有慢性化的可能白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长，表明肝脏储备功能减退，这是肝功能严重损伤的表现，说明预后欠佳七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452②影像学检查包括超声检查和放射学检查，以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病③病毒学检查包括各型病毒性肝炎血清标志物，或病毒基因检测等七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452④自身抗体包括各型病毒性肝炎血清标志物，或病毒基因检测等⑤其他实验室检查嗜酸粒细胞增高是诊断超敏反应性DILI的辅助指标淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断01020403七、抗结核药所致DILI的诊断01020403七、抗结核药所致DILI的诊断01020403七、抗结核药所致DILI的诊断01020403七、抗结核药所致DILI的诊断确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断0102七、抗结核药所致DILI的诊断0102建议采用1993年修订的国际共识意见的RUCAM进行量化评估（1）药物治疗与发生肝损伤的时间：①次治疗5~90d，后续治疗1~15d（+2分）②初次治疗5d或90d，后续治疗15d（+1分）③停药时间≤15d（+1分）（2）撤药反应：①药后8d内ALT从峰值下降≥50%（+3分）②停药后30d内ALT从峰值下降≥50%（+2分）③停药30d后ALT从峰值下降≥50%（0分）④停药30d后ALT峰值下降50%（－2分）（3）危险因素：①饮酒或妊娠（+1分）②无饮酒或妊娠（0分）③年龄≥55岁（+1分）④年龄55岁（0分）（4）伴随用药：①伴随用药的肝毒性不明确，但发病时间符合（－1分）②已知伴随用药的肝毒性，且与发病时间符合（－2分）③有伴随用药致肝损伤的证据，如再用药反应等（－3分）（5）除外其他非药物因素。（6）主要因素：甲、乙或丙型病毒性肝炎，胆道阻塞，酒精性肝病，近期有血压急剧下降史；其他因素：原发病的并发症，巨细胞、EB或疱疹病毒感染。评分：①除外上述所有因素（+2分）②除外上述6个主要因素（+1分）③可除外4~5个主要因素（0分）④除外4个以下主要因素（－2分）⑤高度可能为非药物因素（－3分）（7）药物肝毒性已知情况：①在说明书中已注明（+2分）②曾有报道，但在说明书中未注明（+1分）③无相关报告（0分）（8）再用药反应：①阳性：再用药后ALT升高2倍ULN（+2分）②可疑阳性：再用药后ALT升高2倍ULN，同时合并使用其他药物（+1分）③阴性：再用药后ALT升高2倍ULN（－1分）将所有得分相加，8分为极有可能，6~8分为很可能有关，3~5分为可能有关，1~2分为可能无关，≤0分为无关七、抗结核药所致DILI的诊断诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断七、抗结核药所致DILI的诊断01及时调整抗结核方案02保证患者抗结核治疗的顺利完成03有助于提高抗结核治疗的完成率和治愈率04防止耐药结核病的发生本共识仅介绍原则性问题的处理，提供5点参考八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI的处理治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等仅ALT3倍ULN，无明显症状、无黄疸可在密切观察下保肝治疗并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2ULN应停用有关抗结核药物，保肝治疗，密切观察ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。No.1No.2No.3No.4八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。11抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的