抗结核药物常见不良反应观察与处理

抗结核药物常见不良反应观察与处理中国CDC结核病预防控制中心周林框架一、不良反应基本概念二、抗结核药物常见不良反应三、抗结核药品不良反应处理原则四、抗结核药品不良反应预防一、不良反应基本概念（一）定义1、不良事件（AdverseEffects，AE）是指患者或临床试验受试者接受一种治疗后出现的不良医学表现，但并不一定与该治疗有因果关系。2、药品不良事件（AdverseDrugEffects，ADE）是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。3、药品不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）•指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况4、药源性疾病（Drug-induceddisease）是指药品不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性损害而出现的一组临床症状和体征它不仅包括药物正常用量情况下所发生的ADR，而且包括超量、误服、错误及不正常使用药物所引起的疾病。（二）药物不良反应的发生率–住院病人：10%-20%–住院死亡病例：因药物不良反应0.24%-2.9%–因药物不良反应而住院的病人：0.3%-5.0%。（三）药品不良反应分类1、根据病因学，药物不良反应可分为A、B、C三种类型。（1）A型药物不良反应：又称剂量相关性不良反应。由药物本身或代谢物引起，为固有药理作用增强或持续所致。包括药物的副作用、毒性作用、继发反应、首剂效应、后遗作用等。抗结核药的多数不良反应属于此类，发生率高但程度一般较轻，相对容易预测和处理。疗效与安全性的平衡？（2）B型药物不良反应：又称剂量不相关的不良反应。与药物固有的正常药理作用无关，而与药物变性和人体特异体质有关。包括变态反应、特异质反应等。这类药品不良反应难于预测，发生率低，但危险性大、病死率高。抗结核药中的链霉素、丁胺卡那霉素引起过敏性休克，即属此类反应。（3）C型药物不良反应：发病机制尚不清楚。多发生在长期用药后，难于预测。目前尚不明确抗结核药是否存在此类不良反应。2、ADR发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟；占4.3%亚急性：1-24小时；占86.5%潜伏性:大于2天；占3.5%3.按严重程度分类一般将药物不良反应分为轻、中、重度三级（1）轻度：轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无须治疗。（2）中度：症状明显，重要器官或系统有中度损害。（3）严重不良反应：指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应1．引起死亡;2．致癌、致畸、致出生缺陷；3．对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；4．对器官功能产生永久损伤；5．导致住院或住院时间延长。（四）不良反应的判断1.抗结核治疗过程中病人出现的临床或功能异常，可能与抗结核药品有关，也可能无关。–有研究报告，在预防性化疗对象中一组服异烟肼，一组服安慰剂，结果服安慰剂一组中也有20%异常反应。2.不良反应分析：①用药与不良反应有无合理的时间关系；②反应是否符合该药已知的不良反应类型；③停药或减量后，反应是否减轻或消失；④如再次用可疑药是否出现同样不良反应；⑤反应是否可用并用药，结核病进展，其他影响来解释。1、报告范围（1）新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应。（2）进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品发生的所有不良反应。满5年的，报告该进口药品发生的新的和严重的不良反应。（五）不良反应报告2、报告时限一般不良反应由单位药事委员会集中后，每季度上报一次。新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告死亡病例应该即时上报。同一厂家、相近批号的同种药品出现3例或3例以上性质相同或相似的群体不良反应应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。二、抗结核药物常见不良反应1、肝损害•引起肝损害的主要药物–异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其次是乙胺丁醇和氟喹诺酮类药。•肝损害定义：–间隔2周以上、连续2次检测ALT＞40U/L（正常值上限）或TB＞19μmol/L（正常值上限）•严重程度分级：1、肝功能异常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关症状和体征。2、轻度肝损害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人无症状或仅有轻微症状。3、中度肝损害：120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L（或伴有肝损害症状和体征）。4、重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。5、肝衰竭：以下客观检查（1）（2）或（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两条。（1）ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；（2）胆红素平均每天上升17μmol/L；（3）凝血酶原活动度＜40%；（4）病人极度乏力、厌食、呕吐；（5）肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；（6）出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）发病10天内出现精神症状；（8）肝性脑病，肝肾功能衰竭。•临床表现①药物性肝炎，70－80%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。②急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝—肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。③肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。④单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。•临床处理①单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶＜3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。②转氨酶≥3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。③转氨酶＞5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。2、胃肠道反应•常见药物：有利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、丙硫异烟胺及氟喹诺酮类。•临床表现：已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。•高危因素：有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等。•临床处理–轻微症状可观察，可先采用改变用药方法，适当减少可疑药物剂量，和给予胃复安、抗酸药物等辅助治疗–反应严重，发生胃炎、胃溃疡或出血时应停用可疑药物，在严重呕吐、腹泻时要注意电解质监测，住院治疗。3、神经系统损害（1）第八对颅神经损害•主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。•临床表现①听力损害早期为双耳或单耳高频听力损失（4000—8000HZ），晚期影响低频（语言频率500—2500HZ），也可发展为全频听力丧失。②听力损失有明显的延迟作，可在停药后继续发展。③前庭损害，显示前庭功能低下或丧失，表现眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步太不稳等。•高危因素高日剂量，与其他耳毒性药联用，高强度噪声环境，儿童、老年人，曾有听力异常史，有耳毒反应的家族史。•临床处理主要是早期发现，及时停用有关药物，并予以对症和支持治疗，一般可给多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸等，防止进一步发展，耳毒性往往是不可逆的。（2）视神经损害•主要药物：乙胺丁醇•临床表现：①早期表现眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显。②轴型视神经炎中央纤维受损，表现视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响。③轴旁型视神经炎周围纤维受损，表现视野缺损。④视网膜炎表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出血。高危因素：应用乙胺丁醇剂量过大，原有视神经损害，糖尿病人等。临床处理：早期发现及时停药，可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗。（3）外周神经炎•主要药物：异烟肼、乙胺丁醇•临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称•高危因素：营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用时•临床处理：应用维生素B6（100—200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚）（4）中枢神经损害•主要药物：异烟肼、氟喹诺酮类，其次是丙硫异烟胺，(环丝氨酸)。•临床表现：①记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。②诱发癫痫发作。③个别出现精神异常、幻觉等。•高危因素：精神病史和癫痫史、大剂量应用。•临床处理：轻者可对症治疗维生素B6、安定等，有精神症状时应停用有关药物，症状可逆转。4、过敏反应•各种抗结核药物均可引起过敏反应。•临床表现：①Ⅰ型超敏反应（速发型），表现为过敏性休克、哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻等。主要药物为利福平、链霉素、氟喹诺酮类。②Ⅱ型反应（细胞毒型），表现在血液方面改变，血小板减少，白细胞减少，贫血等。主要药物为利福平、对氨基水杨酸。③Ⅲ型反应（免疫复合物型），表现为血清病样反应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多等。主要药物为利福平、对氨基水杨酸。④Ⅳ型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘疹等。各种抗结核药均可发生。•高危因素：有过敏史和药物过敏史，其次是有过敏反应家族史•临床处理–皮肤瘙痒、轻度皮疹，鼻炎症状，对症、抗过敏治疗，密切观察–高热、过敏性休克、中度以上皮疹、血小板严重减少等应立即停抗结核药物，应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等治疗皮疹分度–轻度:皮肤潮红，皮疹粟粒状–中度：皮疹融合成片或皮肤溃破无渗液–重度：皮疹波及大腿内侧及臀部、腹股沟，或皮损有渗液、水疱、表皮增生5、肾损害•主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。•临床表现：主要损伤肾小管引起蛋白尿，管型和血尿，严重的出现氮质血症甚至肾功衰竭。•高危因素：老年人、糖尿病和肾脏疾病。•临床处理：当发现尿检异常时，应先停药观察肾功能和尿常规，当肾功能不全时注意液体出入量平衡，适当应用利尿剂，必要时需透析疗法6、血液系统损害•主要药物：利福平、异烟肼、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。•临床表现：粒细胞减少、贫血、血小板减少，出、凝血时间和凝血酶原时间延长。•高危因素：有过敏反应史，间断用药（利福平），血液系统疾病。•临床处理：根据具体情况予以短期糖皮质激素。鲨肝醇、利血生、铁剂、维生素B12、叶酸、维生素C等辅助治疗。骨髓抑制分度（观察\停药）项目0度I度II度III度IV度血红蛋白/g·L-1≥11095-10980-9465-7965白细胞/109·L-1≥4.03.0-3.92.0-2.91.0-1.91.0血小板/109·L-1≥10075-9950-7425-4925出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血7、骨关节损害•主要药物：氟喹诺酮类、吡嗪酰胺。•临床表现：氟喹诺酮类主要是影响儿童软骨发育，引起骨关节损害。吡嗪酰胺影响尿酸排泄造成高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。•高危因素：骨发育还不完全的儿童、少年，血尿酸增高者•临床处理：停氟喹诺酮药后对软骨影响消失，由吡嗪酰胺出现高尿酸血症时，首先调整饮食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出现关节痛时需停药8、其他•卷曲霉素可致电解质紊乱，血钾、钙和镁降低，特别是可引起钾的降低；•丙硫异烟胺、对氨基水杨酸可引起甲状腺功能降低•丙硫异烟、氟喹诺酮、吡嗪酰胺可影响血糖水平；•丙硫异烟胺引起唾液增多。•药品添加剂引起不良反应（FDC）三、抗结核药品不良反应处理原则1.及时停药2.判定不良反应的程度3.解毒，