新GMP、新理念 20110621 沈菊平

新GMP、新理念中国医药生物技术协会苏州大冢沈菊平2011-06内容1、GMP历史和发展GMP的历史新版GMP的修订2、新版GMP的特点3、新版GMP的新理念4、新版GMP的实施21、GMP历史的里程碑20世纪60年代：首部GMP在美国颁布21CFR—GMP20世纪70年代：验证的提出20世纪80年代：参数放行的实施21世纪：QbD在制约行业中的应用和实施3质量源于监测质量源于生产质量源于设计中国GMP历史于1988年第一次颁布药品GMP1992年进行第一次修订后发布1998年国家食品药品监管局成立后，再次对GMP进行修订，并于1999年8月1日起正式施行，沿用至今。2010修订版4新版GMP修订历程进展日期备注起草开始2006年9月专家意见稿2009年5月内部发送确认SFDA进行调研分组分省区进行2009年6-8月企业现状、和新版GMP的差距、涉及改造投资等征求意见稿（第一稿）2009年9月23日--2009年11月30日SFDA安监司/药品认证中心GMP修订2009年11月24日-12月6日征求意见稿（第二稿）2009年12月7日--2009年12月20日SFDA安监司/药品认证中心GMP修订2009年12月23日-12月26日内部修订北京2010年3月18日2010年2月25日会议后内部修订北京2010年4月23日最终修订昆明2010年10月15-18日最终修订，主要是附录1无菌药品2010-10-19卫生部的部务会正式通过5新版GMP的颁布日期进展备注2010-10-19卫生部的部务会正式通过GMP-2010修订版2011-01-17GMP（2010修订版）签发2011-02-12GMP（2010修订版）正式公开发布2011-03-01正式实施2011-02-24新版GMP的5个附录签发2011-02-25SFDA电视电话会议发布实施通知插曲自从部务会通过---签发，有近3个月时间，有些什么故事？生不逢时--？？生逢其时--？？6疫苗监管系统获世卫疫苗认可1.“中国的国家疫苗监管体系通过了世界卫生组织(WHO)的评估，满足了WHO对国家疫苗监管体系的指标要求，能发挥良好的监管作用。至此，全球具有合格监管体系的疫苗生产国达到36个。”WHO评估专家组组长贝尔加比博士3月1日在京郑重宣布。2.国家监管局局长邵明立指出，1999年、2001年、2005年，我国曾先后三次申请WHO的疫苗监管体系评估，但因当时的监管水平与WHO的标准存在一定差距，没有获得通过。此次通过评估是我国药品监管体系建设整体取得重大进展的具体体现。3.同时，通过WHO的评估，是疫苗生产企业申请WHO预认证、参与疫苗国际招标采购的前提，这标志着我国食品药品监管和卫生事业向国际先进水平迈出了新的步伐，为我国医药产业的发展赢得了更为广阔的空间。4.国家食品药品监管局副局长吴浈指出，通过WHO的评估，为我国疫苗生产企业进入国际市场提供了有利契机，为我国疫苗产业实施“走出去”战略迈出了重要一步。7疫苗生产现状中国：共36个疫苗生产企业年生产能力~10亿份，占世界产能的~12.5%全球：疫苗年生产量~80亿份其中，世界5大公司占据2/3以上的产量Merck、GSK、Sanofi-aventis、Pfizer/Weyth、Novartis8GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品中药制剂原料药放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料质量风险管理----新版GMP--结构框架附录正文指南----未修订9制定GMP系列指南介绍公用系统产品指南质量系统厂房设备水系统空调系统物料系统实验室控制系统其它系统无菌产品各产品类指南重的公共系统内容将不再详述，而是简要介绍后索引到相应的公共系统指南，避免重复写作，保证内容统一。口服固体制剂原料药其它产品类10无菌制剂GMP指南研究报告北京大学药物信息与工程研究中心11本次GMP修订重点GMP基本要求无菌药品新版规范基本等效于WHOGMP“基本要求”系统强化了GMP管理软件无菌药品附录：使我国洁净级别的划分与国际标准一致增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章培养基灌装取国际统一的标准明确无菌生产轧盖要求：C/D+A，静态A级送风强化了无菌生产的全过程监控为实施国际化标准，保证安全用药奠定基础基本要求文字：~3.1万分14章，313条，其中第14章术语：42条欧盟基本要求-2008：~2万字（不包括原料药）WHO通则-2007：~2.5万字WHO1992：3.6万字（包括通则、无菌药品和原料药）我国GMP-98修订：~0.85万字本次修订使我国的GMP标准迈向国际化12近年药害事故一览2、新版GMP的特点各国GMP法规的一致化趋势明显，中国新版GMP吸纳融合国际先进GMP，并和国际GMP接轨，尤其在附录1《无菌药品》中得到充分体现。强调药品生产与药品注册以及上市后监管的联系，并增加了对上市后药品的监管要求。强化了文件的管理：新版GMP参照欧盟GMP基本要求和美国GMP中相关要求，对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。13新版GMP的特点建立全面的质量管理系统；对委托生产和委托检验提出了明确要求；增加了质量授权人，要求每一个企业必须有质量授权人，对企业最终产品放行负责；强调可操作性、指导性、可检查性；在和国际接轨的前提下，同时考虑中国的国情；强调执行GMP的基础是企业的诚实可信。1412345新版GMP的特点强调了指导性、可操作性和可检查性强调了执行GMP的基础是诚实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了文件管理，增大了违规难度新版GMP主要特点15678910新版GMP的特点继承了98版GMP，吸纳了当前监管经验突出了GMP把握的基本原则，注重科学评估复杂多变的情况吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情引入或明确了一些概念增加了术语一章，去掉了附则一章新版GMP主要特点163、新理念引入新的概念质量受权人质量风险管理设计确认(DS)变更控制偏差处理纠正和预防措施（CAPA）超标结果调查（OOS）供应商审计和批准产品质量回顾分析持续稳定性考察计划17质量管理体系181.质量责任明确具体企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人2.质量管理的要求全面细3.与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密4.将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终质量管理19新GMP第二章：质量管理1，总则2，质量保证3，质量控制4，质量风险管理QMS/QA/GMP/QC的关系QCGMPQAQMS20GXP之间相互关系21ICHQ10,制药质量体系建立、实施、维护一系列程序为产品提供满足患者、专业人员、政府、内部客户要求的质量属性该体系确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含的四个要素：--工艺性能和产品质量监控系统--纠正措施和预防措施系统（CAPA）--变更管理系统--工艺性能和产品质量管理回顾制药质量体系的持续改进22质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。23质量风险管理开发生产发运患者好的风险管理能确保产品的高质量识别并控制潜在的质量问题风险评估风险控制通过:24质量风险管理ICHQ9,质量风险管理(QRM)风险评估应该将潜在风险与患者联系在一起更加强有力的数据支持将会降低不确定性贯穿药物的开发和生产全过程科学依据指导包括以下内容:通用语言和工艺QRM的可能的方法QRM能在哪些方面增加价值2526确保产品质量与一致性的控制总策略产品质量与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性考察等）参考ICHQ6A持续改进策略1.自检2.产品质量回顾分析3.纠正措施和预防措施企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺27PDCA循环质量持续改进体系P计划D执行C检查A改进28确认和验证专门的一章论述，第七章共12条。1，强化确认、验证意识2，规定具体执行范围3，更有指导性4，详细的参考验证指南29无菌药品GMP新理念1.无菌药品GMP管理的基本原则2.洁净度级别划分及其标准3.环境监测4.无菌药品的厂房、设备设计5.无菌操作更衣无菌生产操作灭菌前微生物负荷要求6.培养基模拟灌装试验7.无菌产品的轧盖8.灭菌方法及其工艺验证9.最终灭菌的术语30无菌药品GMP基本原则第3条应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。第5条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区31无菌药品GMP基本原则第6条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。第7条应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险EUGMPANNEX1–2008,2也有类似的原则要求（PrincipleandGeneral）32洁净级别划分和标准洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3Atrest静态Inoperation动态Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作规定NotdefinedWHO2007A、B区的5.0μ粒子静态均为1；5.0μ粒子动态分别为1及2000.我国修订版采用了WHO2009建议稿，此标准与欧盟-2008一致。33级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小时c接触碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－表1：微生物污染限度a：我国修订版与WHO建议、欧盟修订版一致。a.表中各数值均为平均值。b.洁净区四个等级的悬浮微粒分类标准单独列表。c.单个沉降碟的暴露时间可少于4小时。Individualsettleplatesmaybeexposedforlessthan4hours.1碟×4h=2碟×2h洁净级别划分和标准34洁净度的验证和监测1、A级区确认时的采样量不少于1m32、洁净区的动态监测悬浮粒子的动态监测关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整C级区：质量风险管理原则确定D级区：一般不作要求对于C/D级区的自净时间应达到规定要求参考无菌药品附录第十条35无菌药品厂房、设备设计1.最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物2.人是最大的污染源3.无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度4.通常采用以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（操作）环境上述方法结合使用5.无菌药品各项生产操作所