第二十七篇肾上腺皮质激素类药物(药学专业)

肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS安徽科技学院药理学2本章内容概述第一节糖皮质激素类药物（重点）第二节盐皮质激素类药物（熟悉)第三节促皮质素及皮质激素抑制剂（了解）3概述1.肾上腺皮质结构及功能3.基本结构及构效关系2.肾上腺素的分泌和调节4球状带——盐皮质素束状带——糖皮质素网状带——性激素1.肾上腺皮质结构及功能52.肾上腺素的分泌和调节下丘脑----垂体----肾上腺皮质轴①长反馈和短反馈调节作用；②应激状态分泌量可高于正常10倍。③昼夜节律性：午夜最低，清晨最高。6基本结构—甾体母核共同特点：C3酮基C4-5双键C20羰基3.基本结构及构效关系ABDC7盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联8糖皮质激素化学结构与构效关系C17上有-OH，C11上有=O或-OH，C11有酮基者为前体药，经肝转化后才有效应；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。9抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱C9引入-FC6引入-CH3或-FC16引入-CH3或-OH10第一节糖皮质激素类药物口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中80%与BCG结合），肝中浓度较高，70%经肝代谢，如可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，故肝功能不全的病人只能选用氢化可的松和泼尼松龙。【药动学】【常用药物】可的松、氢化可的松、强的松、强的口服松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松注射倍氯米松、氟轻松（外用）11正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.【分泌规律】121.GR介导的基因效应启动或者阻止基因转录，促进或者阻止特异性蛋白质，产生药理效应。2.非基因快速效应直接影响细胞能量代谢、直接抑制阳离子循环等【作用机制】13GR介导的基因效应142、促进蛋白质分解并抑制其合成，3、促进脂肪分解并使其重新分布，抑制其合成5、水钠潴留及低钾、低钙：长期大量应用才明显，与噻嗪类合用易引起低钾血症；另外，促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。1、升高血糖【生理效应】(小剂量)4、影响核酸代谢：糖皮质激素通过影响敏感组织中核酸代谢，实现对各种代谢的影响。15•对血液造血系统的作用–增加红细胞、升高白细胞、增加血小板、–降低淋巴细胞【药理作用】三多一少•抗炎作用•抗免疫作用•抗休克作用三抗•其他作用：对心血管、CNS、消化、骨骼系统及生长发育的影响161.抗炎作用炎症具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。血管反应是炎症过程的中心环节。表现为红、肿、热、痛和功能障碍。作用特点：(1)作用强大(2)抑制各种原因炎症(3)抑制炎症不同阶段表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应病因：物理、化学、生物、免疫急性炎症病理：毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬症状：红、肿、热、痛慢性炎症病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成症状：组织粘连、瘢痕形成，后遗症炎症介质细胞因子GCSGCS炎症过程及GCS的抗炎作用环节抗炎作用机制--基因机制糖皮质激素对炎性细胞和分子的影响激动糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor,GR)(1)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响(2)对细胞因子及黏附分子的影响(3)对炎细胞凋亡的影响mRNAmRNA–GRE+GRE细胞因子合成减少炎症脂皮素-1合成增加抑制PLA2GCSGRHsp90Hsp70Hsp90Hsp70细胞膜抗炎机制抗炎机制AP-1（1）对炎性抑制蛋白及某些靶酶的影响①增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，继之影响磷脂酶A2，影响花生四烯酸的代谢反应，减少炎症介质生成（前列腺素类和白三烯类）②抑制一氧化氮合酶和COX-2,阻断NO，PGE2等相关介质产生。③诱导血管紧张素转化酶生成，降解缓激肽抑制炎性细胞因子产生，在转录水平直接抑制粘附分子的表达，影响细胞因子和粘附分子的生物学效应增加多种抗炎介质的表达（2）对细胞因子和粘附分子影响（3）对炎细胞凋亡的影响诱导炎细胞凋亡细胞增殖相关基因表达↓特异性核酸内切酶表达↑利：抑制炎症、减轻症状弊：抗炎作用对机体的利和弊降低机体的防御和修复功能导致感染扩散和延缓创口愈合抗炎不抗菌，须联合应用抗生素或抗菌药2.抗免疫作用作用于免疫过程中多个环节小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫特点①抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；②抑制免疫母细胞的增殖和分裂；③抑制B细胞转化为浆细胞；④破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓Cell-mediatedimmuneresponseAntibody-mediatedimmuneresp.休克是机体在各种有害因子作用下发生的严重的急性血液循环障碍,特别是微循环障碍、组织细胞受损，从而导致各重要脏器功能代谢紊乱和结构损害的一种全身性病理过程。典型临床表现：血压下降、面色苍白、四肢厥冷、出冷汗、脉搏细速、尿量减少、精神委靡、神志淡漠等3.抗休克作用休克发生的始动环节血容量降低血管床容积增加心泵功能障碍大量血液、血浆及体液丧失→血容量急剧↓→微循环灌流明显↓外周血管扩张→血管床容积↑→血液淤滞在微循环→有效循环血量不足心输出量锐减→组织灌流↓(低血容量性休克、创伤性休克)(感染性休克、过敏性休克、神经原性休克)(心源性休克)超大剂量用于中毒性、过敏性、心源性休克①抗炎②稳定溶酶体膜③增强心肌收缩力、扩张痉挛血管、改善微循环•其他功能系统的作用–心血管系统：对儿茶酚、ATⅡ敏感性↑、AS–神经系统：CNS兴奋性↑；产生焦虑、抑郁躁狂等不同表现的精神。诱导癫痫发作。–消化系统：诱发或加重溃疡–骨骼、肌肉系统：抑制儿童骨生长，成人骨质疏松。•生长发育：生长迟缓，多方面因素。30（2）免疫抑制与抗过敏作用免疫反应是指抗原刺激机体后，产生的特异性反应。包括细胞免疫、体液免疫。表现为免疫细胞分裂繁殖，产生淋巴因子，合成并分泌抗体，也可表现为免疫耐受性、超敏反应、移植排斥等。31免疫抑制作用抑制巨噬细胞阻碍淋巴母细胞转化破坏淋巴细胞干扰淋巴细胞增殖阻断单核细胞巨噬细胞募集小剂量抑制细胞免疫大剂量抑制B淋巴细胞转化32抗过敏作用减少过敏介质产生抑制过敏反应病理变化解除减轻过敏症状334抗毒素作用提高细菌对内毒素耐受力，减轻细胞损伤、缓解毒血症状。外毒素无防御作用345对物质代谢影响糖代谢蛋白质代谢脂肪代谢核酸代谢水电解质代谢356.允许作用条件激素增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素的升高血糖作用367其他作用血液与造血系统中枢神经系统骨骼和骨骼肌消化系统退热和增强应激能力37【临床应用】1.严重感染或预防后遗症2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病3.抗休克治疗4.替代疗法5.局部应用6.血液病7.其他38用法小剂量替代疗法大剂量突击疗法一般剂量长期疗法维持量给药每日晨给药隔晨给药40【用法与疗程】1、大剂量冲击疗法：危重者，氢可：200-300mg/人/次，静脉给药一日量可超过1g，后逐渐减量，不超过3～5天。2、一般剂量长期疗法：慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。1）每日晨给药法：短效激素，如氢可2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙）3、小剂量替代疗法：一般维持量补充疗法如氢可10-20mg/日41血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDayONperiod24HourDayOFFperiod中效激素－泼尼松隔日疗法药动学特性比较42长效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod43【不良反应】长期大剂量引起的不良反应1）医源性肾上腺皮质功能亢进2）诱发或者加重感染3）心血管系统并发症4）消化系统并发症5）肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延迟6）其他长期应用糖皮质激素后不良反应满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦欣快(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡等。45【停药反应】1）医源性肾上腺皮质功能不全2）反跳现象46【禁忌症】药物不能控制的病毒真菌等感染活动性结核骨质疏松肾上腺皮质功能亢进症严重高血压糖尿病骨折创伤修复期孕妇新近胃肠吻合手术活动性消化性溃疡角膜溃疡精神病癫痫47第二节盐皮质激素类药物48作用：保Na+、排K+。用途：替代疗法用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。49第三节促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素（ACTH）维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。（ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌）用途：1、诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。50二、皮质激素抑制药米托坦(mitotan)1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。2、用于不可切除的皮质癌切除后复发癌皮质癌术后辅助治疗51美替拉酮(metyrapone)1、抑制11β-羟化反应2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3、还可用于垂体释放ACTH功能试验。52安鲁米特(aminoglutethimide)1、阻断类胆固醇生物合成，抑制氢化可的松和醛固酮合成。2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3、与美替拉酮合用，治疗垂体所致ACTH过度分泌引起的库欣综合征53复习题：1、糖皮质激素类药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项2、正确看待糖皮质激素的抗炎作用。3、何为每日晨疗法或隔日疗法，意义是什么？小结1.熟悉皮质激素类构效关系2.掌握糖皮质激素药动学特点、作用机制、临床应用、不良反应和禁忌症。3了解盐皮质激素类药物、促皮质激素类药物作用特点和用途