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IgA肾病临床治疗进展IgA肾病临床治疗进展*IgA肾病－概述*对IgA肾病进展和预后的判断*IgA肾病治疗的进展IgA肾病*肾小球系膜区以IgA为主的沉积为其特征*临床表现、肾脏病变进展和预后多样化*是最常见的原发性肾小球疾病（亚太地区南欧北欧、北美）*是目前研究最多的原发性肾小球疾病IgA肾病的临床表现*上呼吸道感染后发作性肉眼血尿（30～40％）*无症状血尿和/或蛋白尿（30～40％）*孤立性蛋白尿（不伴血尿）少见*肾病综合征（5％，多见于儿童和老年人）*急性肾衰（5％，严重炎症导致的新月体形成，严重血尿引起的肾小管阻塞）*慢性肾损害和高血压IgA肾病的组织、病理学改变*免疫荧光或组化▪系膜区弥漫的IgA沉积（少数血管壁IgA沉积）▪孤立的IgA沉积少见（15％），多数伴IgG、IgM、C3沉积*光镜▪系膜增殖（多为弥漫性）▪伴或不伴局灶硬化、新月体和肾小管间质病变*电镜▪系膜区电子致密物沉积▪基底膜广泛变薄（30％）IgA肾病临床治疗进展*IgA肾病－概述*对IgA肾病进展和预后的判断*IgA肾病治疗的进展IgA肾病的预后*少于10％尿检异常完全缓解*25％～30％在20年左右进入ESRD*从第一次出现症状起，每年约1.5％IgA肾病进入ESRD可能提示IgA肾病预后的指标临床组织学▪提示预后不良年龄大，有前驱症状的时间，大量蛋白尿，高血压，肾功能损害，BMI增加▪提示预后不良光镜：囊壁粘连和新月体，肾小球硬化，小管萎缩，间质纤维化，血管壁增厚免疫荧光：IgA在血管袢沉积电镜：系膜溶解，GBM异常▪提示预后良好反复发作肉眼血尿▪提示预后良好光镜下轻度病变▪对预后无影响性别、种族、血清IgA水平▪对预后无影响IgA沉积的强度，伴随其他Ig和C3沉积JASN2005;16:2088可能提示IgA肾病预后的指标*临床：病程中蛋白尿的程度和持续时间以及高血压的水平对预后的判断比基础蛋白尿、肾功能和血压更有价值*病理：只有肾小球硬化和间质纤维化是预示病变进展的独立指标NephSAP2006;5:359*传统病理分类仅根据光镜下组织学改变的程度*免疫病理学改变可能提供新的标志间质成纤维细胞特异蛋白沉积预示进展NishinoY,KidneyInt2005;68:1078小管周围毛细血管C3d沉积提示预后差GherhicenauM,JCellMclMed2005;9:143*需要找到“不可逆转点”（thepointofnoreturn）KomatsuH,JNephrol2005;18:690可能提示IgA肾病进展的指标IgA肾病的“不可逆转点”*肾活检提示慢性病变*血清肌酐值2～3mg/dl（eGFR20～35ml/min/1.73m2）*肾小球硬化数≥50％*已达到“不可逆转点”的患者应长期接受肾保护治疗NephSAP2006;5:359对IgA肾病进展和预后的判断*IgA肾病是否为单一疾病尚未确定*如何对IgA肾病进行临床和病理分类尚未统一*目前提出的预后指标只能预示30％总体危险性（无法预示临床实践中具体患者的进展危险）*需要制定国际范围IgA肾病病理分类的共识（牛津分类需要进一步验证）IgA肾病临床治疗进展*IgA肾病－概述*对IgA肾病进展和预后的判断*IgA肾病治疗的进展IgA肾病的治疗进展*多数治疗缺乏足够的循证医学证据*尚无已证实的能够改变系膜IgA肾沉积的疗法*目前多数治疗主要针对下游的炎症反应反复发作肉眼血尿的治疗*通常由粘膜感染诱发，为自限性，少数由细菌性扁桃体炎促发*扁桃体切除近期能防止发作，远期效果尚有争议（RCT研究在计划中）KidneyInt2003;63:1861孤立性镜下血尿的治疗*孤立性镜下血尿无特殊治疗*合并蛋白尿（1.0g/24h?）是治疗的指征JAmSocNephrol2005;16:2088新月体性IgA肾病*少见，无RCT研究证据*观察性报告提示皮质激素加CTX有效，方案同小血管炎治疗，无足够证据判断联合血浆置换的疗效*新月体性IgA肾病的肾脏存活率总体上高于其他类型的新月体肾炎*发病前有慢性IgA肾病基础者预后差，免疫抑制治疗仅适应于有活动性新月体而无慢性肾损害者新月体型IgAND’AmicoGiuseppeetal.NDT2003,18,1321-1329新月体形成(细胞性10%-15%)，常伴袢坏死病变处单核细胞浸润和黏附分子表达，具有血管炎的组织学特征（以往称为血管炎型）表现有明显血尿，高血压和急性肾功能不全发生率高总体预后不佳，需要免疫抑制治疗IgA肾病伴新月体的预后研究•Abe(1986,ClinNephrol)–新月体25%者4年肾存活率50%•D’Amico(1986，QJM)–有新月体形成者发生肾衰风险增加1.5倍，5年内50％进入ESRF•Tumlin(NDT2003)–新月体10%无免疫抑制治疗，随访36月42％发生ESRDMMF治疗新月体型IgAN的研究•病人入组条件–肾活检诊断为IgA肾病–细胞性新月体≥15%–尿红细胞计数≥50万/ml•分组：–MMF组(n=18)：MP+MMF2.0g/d–CTX组(n=17)：MP+CTX(0.75g/m2BSA)–两组临床和病理改变无显著差异•疗效指标–主要指标：12m完全缓解率–次要指标：部分缓解率，蛋白尿和SCr鲍浩,黎磊石等.肾脏病与透析肾移植杂志,2007；16(4)MMF与CTX治疗新月体IgAN0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%CompleteRemissionRateRemissionRateRates(%)MMFCTX12m缓解率治疗时间-总缓解率P0.05鲍浩,黎磊石等.肾脏病与透析肾移植杂志,2007；16(4)MMF与CTX治疗新月体IgAN0.00.51.01.52.02.53.03.50mo3mo6mo12moMonthsUrineprotein(g/24h)MMFCTX0.0100.0200.0300.0400.0500.0600.00mo3mo6mo12moMonthsUrineRBC(×104/ml)MMFCTX蛋白尿尿红细胞o肾功能不全–MMF组：22％→5.6％–CTX组：17.6％→12.5％o肌酐倍增：CTX组1例鲍浩,黎磊石等.肾脏病与透析肾移植杂志,2007；16(4)缓慢进展的IgA肾病的治疗*指具有进展至慢性肾功能衰竭危险（蛋白尿1g/天，高血压，GFR降低）的IgA肾病*由于进展缓慢，观察干预的效果需长时间随访，目前已有的研究很多不足以得出结论*目前的治疗主要针对下游事件（抗炎症、肾脏保护）缓慢进展的IgA肾病的治疗－RASI*ACEI和/或ARB是目前疗效最肯定的治疗方法（可作为标准治疗）*治疗目标：收缩压110～120mmHg，尿蛋白0.5g/d*ACEI单用或与ARB联合用药延缓血压正常的IgA肾病的进展JNephrol2005;18:354;18:136QJM2005;98:199HypertensRes2004;27:963缓慢进展的IgA肾病的治疗－RASIACEI对伴蛋白尿的儿童和青年人IgA肾病的治疗作用(IgACE)（多中心、随机、安慰剂对照、双盲，n=66）*ACEI（苯那普利）对延缓IgAN:进展有益（以GFR↓30％和蛋白尿达到肾综水平为指标*治疗过程中蛋白尿的变化，而非基础蛋白尿水平，对延缓IgAN的进展意义重大CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880缓慢进展的IgA肾病的治疗－肾上腺皮质激素*对2004年之前发表的RCT研究（13个研究，n=623）的荟萃分析提示，与安慰剂相比，激素治疗减少蛋白尿，降低ESRD的危险性Nephrology2004;9:177*一组大样本研究（随访10年）提示大剂量激素对蛋白尿的影响和肾保护不明显JAmSocNephrol2004;15:157*对激素有反应者仅见于组织学轻微异常的IgA肾病缓慢进展的IgA肾病的治疗－肾上腺皮质激素*激素是否对IgA肾病有疗效仍是一个有争议的领域*研究中血压控制的靶目标不一致，合并用药不统一，多数研究除外了肾病综合征表现的患者*建议激素用于那些用最大剂量RAS阻断剂使血压达标（125/75mmHg）后蛋白尿仍1.0g/天的患者缓慢进展的IgA肾病的治疗－环磷酰胺*有一项研究报告大剂量激素加CTX对高危进展的IgA肾病有效，但这种病人较少见，被研究患者血压的控制也未达标JAmSocNephrol2002;13:142*CTX治疗缓慢进展IgA肾病的依据尚不充分*骁悉治疗IgAN的认识A无显著差异Scr升高50%，Upro降低50%，平均随访3年对照组(n=15),ACEI或ARB；MMF组(n=17),ACEI或ARB合用MMF，1年20Ccr80ml/min/1.73m2BSA,Uprot1g/d,小球硬化、间质纤维化≥25%HP≥150/90mmHgFrischGetal.2005[10]:RCTB无显著差异CCR，Upro，平均随访3年对照组(n=13),ACEI+限制盐摄入；MMF组(n=21),ACEI+限制盐摄入+MMF，3年20Ccr70ml/min/1.73m2BSA,Uprot1g/d,ChurgandSobin分级II-IV级MaesBDetal.2004[5]:RCTA降低蛋白尿Uprot，平均随访72周对照组(n=20),ACEI或ARB；MMF组(n=20),ACEI或ARB合用MMF，72周Scr3.4mg/dl,Uprot1g/d,排除HaasI级和V级TangSetal.2005[2]:RCTA明显降低Upro，提高临床疗效Upro，临床疗效，平均随访18个月对照组(n=31),口服强的松；MMF组(n=31),口服MMF，6个月Scr4mg/dl,Uprot≥2g/d,Lee氏分级IV-V级陈香美等。2002[12]:RCT可信级别治疗组主要结果随访指标及时间治疗方案及分组入选标准研究名字及种类MMF治疗IgAN的RCT研究2个阳性研究报道都是中国患者研究两组治疗前后尿蛋白定量的变化3.21.91.30.60.62.92.31.61.41.400.511.522.533.5治疗前361218疗程（月）尿蛋白定量（g/d）MMF组激素组组间及治疗前后P0.05陈香美,等.中华医学杂志2002；82：796-801•MMF组：起始量1.0g/d-1.5g/d，6月后0.75-1.0g/d→12月后0.5-0.75g/d•激素组：Pred0.8mg/kg.d-1按规律减药62例IgA肾病患者LeeⅣ-Ⅴ级骁悉比激素更有效改善IgA肾病蛋白尿•前瞻性非随机对照研究随访24个月•TangS,etal.KidneyInt2005Mar68:802-812骁悉在ARB基础上改善IgA肾病蛋白尿香港UnitedChristianHospital－RCT研究40例患者随机分为2组MMF组：MMF1.5-2.0g/d对照组：继续原ACEI/ARB等随访24月•TangS,etal.KidneyInt2010Mar77:543-549长期随访显示骁悉改善IgA肾病肾功能香港UnitedChristianHospital－RCT研究40例患者随机分为2组MMF组：MMF1.5-2.0g/d对照组：继续原ACEI/ARB等延长随访时间到6年后6年后，骁悉组患者无透析生存率显著高于对照组6年后，骁悉组患者到达肌酐翻倍ESRD或死亡的比率显著降低香港研究的结论对伴有组织损害和持续性蛋白尿的中国IgA肾病患者，在应用ARB的基础上加用骁悉可以：*在近期显著改善蛋白尿。*远期，随访6年的资料显示骁悉对这类患者明显的肾脏保护作用。•TangS,etal.KidneyInt2005Mar68:802-812•TangS,etal.KidneyInt2010Mar77:543-549适宜用MMF的病理指征新月体炎症浸