唑来膦酸的抗肿瘤作用

唑来膦酸的抗肿瘤特性1M002231102抗肿瘤适应症在全球尚未被批准，以下医学研究数据仅供参考播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据趋化（CXCR-4/CXCL-12,RANK/RANKL）和归巢（整合素αvβ3,MMPs,Src）骨微环境（Runx2,钙粘蛋白-11，连接蛋白43，组织蛋白酶K,BMPs…）进展（LPA1，PTHrP,白细胞介素，RANK/RANKL,VEGF,TGFß…）外渗微转移转移病理性骨折肿瘤骨转移形成的分子机制ClézardinP.,CurrPharmDes,2010骨转移——“恶性循环”矿化的骨基质骨中的肿瘤细胞成骨细胞新生骨破骨细胞溶骨因子•NF-kappa-B受体活化因子配体（RANKL）•甲状旁腺激素相关蛋白（PTH-rp）•白细胞介素类1,6,8•肿瘤坏死因子（TNFs）•巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）成骨因子•内皮素1•成纤维细胞生长因子•骨形成蛋白•胰岛素样生长因子骨源性肿瘤生长因子•转化生长因子-β•胰岛素样生长因子•成纤维细胞生长因子•血小板源性生长因子•骨形成蛋白来源于RoodmanGD.NEnglJMed.2004;350:1655-1664.骨微观环境：肿瘤细胞生存和生长的一个有利的微环境骨髓为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指示。ShiozawaY,etal.Leukemia2008;22:941-50.骨内膜微环境血管微环境造血干细胞（HSCs）归巢静止迁移干细胞“避难所”原发肿瘤-骨髓相互作用原发肿瘤循环肿瘤细胞细胞因子骨髓播散肿瘤细胞（DTCs）骨髓来源细胞骨髓来源细胞因子远处转移DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标Janni,Racketal.Cancer.2005;103(5):884-891;Janni,Rack,PanteletalSABCS2006.Abstr#18.来源于3个中心的726名乳腺癌患者初步诊断后的第32个月，15.4%的患者检测到DTCs中位随访时间为55个月平均值（月）9无病生存期长期无病生存期总体生存期每个P.001播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据含氮的双膦酸盐类(N-BPs)作用的分子机制甲羟戊酸牻牛儿基二磷酸法尼基二磷酸(FPP)牻牛儿基牻牛儿基二磷酸(GGPP)FPP合成酶RasSRhoSKavanaghetal.,PNAS,2006;Rondeauetal.,ChemMedChem,2006;Kavanaghetal.,JBC,2006GGPP合成酶NBPs抑制了FPP合成酶,因此阻断了对于细胞功能和生存所必需的小信号蛋白的异戊烯化X双膦酸盐类临床前期的抗肿瘤特性细胞粘附细胞增殖细胞凋亡血管形成抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白(vanderPluijmG,etal.JClinInvest,1996;BoissierS,etal,CancerRes,1997;etc)抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡(ShipmanCM,etal.BrJHaematol,1997;etc)抑制癌细胞迁移和侵袭(BoissierS,etal.CancerRes,2000;etc)抑制血管生成(FournierP,etal.CancerRes,2002;WoodJ,etal.JPharmacolExpTher,2002;etc)刺激人类gdT细胞的扩增(KunzmannV,etal.Blood,2000;etc)12唑来膦酸可以抑制多个关键步骤的转移过程13改编自MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.侵袭血管形成原发性肿瘤转移粘附和外渗停滞于远端的毛细血管微转移抑制血管生成减少对骨的粘附协同抗癌药物诱导肿瘤细胞调亡刺激免疫监视减少基质侵袭直接的抗肿瘤效应间接的抗肿瘤效应PrimarytumorBoneLiverBrainZOLZOL1.MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593;2.FidlerIJ.NatRevCancer.2003;3(6):453-458.唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用14早期乳腺癌唑来膦酸辅助治疗时DTC降低缩写:BL,基线;Chx,化疗;DTC,播散肿瘤细胞;ZOL,唑来膦酸.1.RackB,etal.AnticancerRes2010;30(5):1807-1813;2.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.;3.SolomayerEF,etal.PresentedatSABCS2008;Abstract2048;4.LinAY,etal.JClinOncol.2008;26(suppl):20s.Abstract559.Racketal1(N=172)每4周使用ZOL(n=31)vs不使用ZOL6个月(n=141)6个月051015202530P=.099Aftetal2(N=120)每3周使用ZOLvs不使用ZOL1年(w/Chx)3个月010203040506070P=.054Linetal4(N=45)每4周使用ZOLvs使用BL2年1年P=.0018DTCs水平下降的患者,%01020304050607080P=.012年Solomayeretal3(N=96)每4周使用ZOL(n=44)vs不使用ZOL2年(+AdjRx;n=52)12个月P=.00901020304050607015PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%4cyclesET4cyclesETZOL(4mgIV)q3wk2cyclesETClinicalStageII/IIIbreastcancer(N=120)2cyclesETZOLq3wkx1yrSURGERYSequentialchemotherapy+/-endocrine+/-trastuzumabAbbreviations:ET,epirubicin/taxotere.AssessmentofDTCsinbonemarrow新辅助/辅助DTC评估研究设计RANDOMIZE16基线状态骨髓DTC+患者：治疗3个月后DTC状态PatientsWithDTC+BoneMarrow,%NoZOL28/5825/53ZOL26/6017/56P=.054Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.17基线状态骨髓DTC–患者：治疗3个月后DTC状态PatientsWhoRemainedDTC–,%NoZOL30/3015/25ZOL34/3427/31P=.03018Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.病理学完全缓解率(pCR)PatientsWithpCR,%19Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.目录：播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，并能显著↓DTC阳性率唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据无骨转移间歇期(在18个月时的分析)晚期实体瘤：ZOL延长了无骨转移生存期*研究者主导型临床实验(IIT)BMFS=无骨转移生存期.1-乳腺,肺部,颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.MystakidouKetal.MedOncol.2005;22:195-201.累计的比例时间（月）1.00.80.60.40.2001020304050P0.0005中位BMFS,月ZOL(n=20)12无治疗(n=20)6•主要终点：无骨转移生存期（BMFS）•N=40膀胱癌：ZOL提高了骨转移患者的生存期**研究者主导型临床实验(IIT)SRE=骨骼相关事件;OS=总体生存率.ZaghloulMSetal.IntJClinOncol.2010;e-Pub:DOI10.1007/s10147-010-0074-5ProportionofPatients,%唑来膦酸安慰剂P=0.0041年总体生存率时间（周）100163240720020406080•主要终点：骨骼相关事件（SRE）•次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OS•N=4048824566423非小细胞肺癌：ZOL提高了晚期肺癌的总生存期和疾病进展时间**研究者主导型临床实验(IIT)NSCLC=非小细胞肺癌;TTP=疾病进展时间;OS=总体生存率;BLR=骨病灶反应;BPI=骨痛量表.ZarogoulidisKetal.IntJCancer.2009;125:1705–1709总体生存率疾病进展时间50%P0.001265days150天50%578days384天P0.0011.00.80.60.40.20累计生存率05001000150020002500生存期（天）A组(n=87)B组(n=57)1.00.80.60.40.20累计生存率0200400600800疾病进展时间（天）A组(n=87)B组(n=57)•主要终点：TTP，OS•次要终点：BLR，BPI得分，骨指标•N=144ABCSG-12：绝经前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ZOL缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12;ANA,阿那曲唑;BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;PgR,孕酮受体;q6mo,每6个月;R,随机;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑来膦酸DatafromGnantM,etal.NEJM.2009;360(7):679-691.TAM20mg/天ANA1mg/天治疗持续时间：3年(平均随访时间：48个月)研究终点：主要终点：第5年无病生存(DFS)次要终点：无复发生存，总体生存(OS)，骨密度(BMD)，安全性全部4组接受了戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL每6个月4mgANA+ZOL每6个月4mg随机长期监测5年再发和5年生存期(DFS,OS)3年BMD5年BMDN=1,803绝经前的患者乳腺癌I/II期(分层分析,n=404)分层研究:ER+和/或者PgR+年龄分期分级淋巴结状态24ABCSG-12(48个月随访)：ZOL提高DFS36%缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12;DFS,无病生存率;HR,风险比;ZOL,唑来膦酸LinegraphreprintedfromGnantM,etal.NEJM.2009;360(7):679-691.BarchartreprintedfromColemanRE.EurJCancer.2009;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284随机后的时间（月）无病生存率,%ZOLvs无ZOL(n=904)无ZOL(n=899)ZOLDFS事件,n01020304050607080901029690411010202不伴先前再发的死