自测用血糖监测系统注册申报指导原则(征求意见稿)

1附件指导原则编号：□□□□□□□□《自测用血糖监测系统注册申报指导原则》（征求意见稿）2009年9月2目录一、前言二、范围三、注册申报要求（一）综述资料（二）产品说明书（三）拟定产品标准及编制说明（四）注册检测（五）分析性能评估资料（六）参考值（范围）确定（七）稳定性研究资料（八）临床试验研究四、名词解释五、参考文献六、起草单位七、附录八、编制说明3《自测用血糖监测系统注册申报指导原则》（征求意见稿）一、前言本指导原则的目的是规范自测用血糖监测系统注册申报资料的准备、撰写和对一些具体资料的要求，使申请人明确在注册申报过程中应该关注的重点内容、解决在本类产品的注册申报过程中遇到的一些共性问题。本指导原则是对自测用血糖监测系统的一般要求，申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/制造商还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。4二、适用范围本指导原则适用于自测用血糖监测系统，包括血糖测试仪、血糖试纸、质控品等。本指导原则适用于进行首次注册申报的自测用血糖监测系统。三、注册申报要求（一）综述资料综述资料应包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。还应具体描述下述内容：1、反应体系中的工具酶相关的问题（1）葡萄糖氧化酶法因氧化酶方法的反应过程需要氧气参与，所以海拔高度试验应按相应的要求进行。（2）葡萄糖脱氢酶法葡萄糖脱氢酶法一般有三种方法:NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH。因为葡萄糖脱氢酶方法反应过程不需要氧气参与，因此海拔高度试验无需进行，但该方法的特异性较差。如NAD-GDH、FAD-GDH方法在测量过程中会与木糖、PQQ-GDH方法会与麦芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖发生交叉反应，可能会使测定的血糖浓度过高导致患者注射胰岛素过量发生危险。因此凡是采用此种方法设计的血糖监测系统，必须在说明书中明确注明“该方法在何种情况下可能导致血糖检测值过高，有可能因胰岛素注射过量发生危险”。5（3）其它工具酶或检测方法应关注的可能干扰因素。2、产品的预期用途应明确写明产品用于定量检测新鲜毛细血管全血中的葡萄糖浓度，检测部位可以是手指或手掌及上臂等。该产品可以由专业人员或患有糖尿病的非专业人员在家中或在医疗单位进行血糖监测。必须明确写明产品只用于监测糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的诊断和筛查，是否能用于新生儿的血糖检测，如可以应给出具体的验证数据及结果。3、产品组成（1）注明试纸中的各项具体成分的名称、浓度各是多少。（2）检测还需有血糖仪、质控品、采血笔、采血针参与，则应写明血糖仪的具体型号，质控品的主要组成内容、主要基质等，共有几个水平的质控液。配合使用的采血笔、采血针的型号。4、检测的主要原理应详细描述产品检测的基本原理，反应过程、信号处理、如何检测及与葡萄糖浓度的关系等。5、溯源性血糖监测系统不用进行定标操作，但是每一盒血糖试纸内会提供一个批特异性的代码卡，依靠此卡进行定标，校准程序应该在工厂内进行，并将校准信息录入代码卡。6申请者应将产品的溯源情况进行详细描述。产品应溯源至国际标准品如NISTSRM965等，并将溯源的具体步骤，量值传递的方式，每步的不确定度等进行详细描述。6、质控品的定值质控品的定值过程应在工厂内进行，详细描述质控品的定值方法及定值过程。并给出不同浓度质控品的靶值范围，靶值范围不能过大，否则将导致血糖检测值不准确或有偏差。详细描述质控品的基质及其它相关信息，应提供质控品基质效应的研究资料。（二）产品说明书首先血糖试纸说明书编写的内容及格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。血糖试纸的说明书编写的具体内容要求见附录1。血糖仪的说明书编写请参照GB/T19634-2005中的6.2的要求进行编写。且应符合《医疗器械说明书、标签、包装标识管理规定》（局令第10号）的规定。（三）拟订产品标准及编制说明1、拟定产品标准应符合《办法》和《关于发布体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告》（国食药监械[2007]609号）的相关要求。2、标准格式应符合GB/T1.1-2000的要求。3、标准内容编写应符合GB/T19634-2005的要求。7（四）注册检测报告根据《办法》要求，首次申请注册的第二类产品应该在国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行注册检测。检测的内容要求应符合GB/T19634-2005的要求。（五）分析性能评估资料自测用血糖监测系统的性能评价应将血糖测试仪、血糖试纸、质控品等作为一个整体进行性能评价，评价整个系统的性能是否符合要求。性能评价应包括精密度、准确度、方法学比较、线性范围及可报告范围、检测限、分析特异性、试纸条批间差、其它影响检测的因素及用户性能评价等。具体评价方法1、精密度评价（1）请参照GB/T19634-2005及ISO15197的相关要求进行，结果应符合标准要求。（2）请按照下述方法进行精密度（总不精密度）研究。a、选择6个浓度的足量的新鲜人血，可以是经处理的静脉血，6个血糖浓度应尽可能均匀分布在产品的线性范围内（血糖浓度参见GB/T19634-2005。）。b、选择两个不同批号的血糖试纸分别进行试验。c、同一批号试纸，每天做2次测试（上午一次，下午一次），每次测试时对同一份样本做双份测试。共进行20天。每一次测试时应同时8检测质控品，以保证检测结果的准确。检测质控品时其检测顺序应与待检样本进行先后顺序的更换。d、数据获得后，先评价是否存在离群点，从已收集的40对均值的数据计算出总均值和标准差，出现下列任何一种情况都可认为是离群值：（a）任何一对均值和总均值的差超过4倍标准差（b）任何一对中二个结果的绝对差值超过4倍标准差如有离群点将此点删除后再按原方案补充相关数据，如离群点2.5％。说明测试的精密度存在问题，寻找原因后再重新进行整个试验过程。e、每个浓度的血糖检测试验应分别进行统计。每一批号的血糖试纸统计数据包括：批内精密度、批间精密度（日内精密度）、日间精密度，然后根据上述三个数值计算试验的总不精密度。St＝是日间精密度。S是批间精密度。S是批内精密度。具体评价方法请参照《体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则》进行。（3）有关评价的下述内容应在报告中体现：9a、检测的葡萄糖浓度，葡萄糖浓度是用何种方法确定的。b、检测的样本类型（样本基质、来源、抗凝剂、样本制备、质控品等）。c、检测的样本个数。d、使用的血糖仪及试纸的型号、血糖仪机号、试纸批号、数量等。e、评价的时间及时间间隔。f、实验人员的数量及资质。g、使用的统计学方法。h、评价结果及对评价结果解释。i、对评价过程中的离群点及其它问题进行解释。2、准确性评价请参照GB/T19634-2005及ISO15197的相关要求进行。评价报告中的内容请参照精密度的要求。3、方法学比较应将申报产品与已上市产品及制造商常设测量程序（临床实验室测量程序）分别进行比较研究，应使用精密度、准确性已被很好验证的上市产品进行比较，所选择的已上市产品应是检测原理与申报产品相近的产品。建议选择100名糖尿病患者（血糖浓度尽量覆盖产品的线性范围，参见GB/T19634-2005）。建议由专业人员及非专业人员分别进行指尖采血检测。检测结果应转化为血浆血糖值10（1）首先由非专业人员（用户）使用申报产品检测自己的血糖水平。（2）即刻再由专业人员使用申报产品及比对产品（已上市产品）分别检测非专业人员（用户）的血糖水平（建议在同一部位另外采集血样）。（3）5分钟内对非专业人员（用户）采集另外一份血样（静脉血、手指血），10分钟内分离血清或血浆，应保证采血量满足制造商常设测量程序检测的用血量。（4）30分钟内对非专业人员（用户）的这份血样进行检测，以确定参考血糖值。（5）结果分析a、以制造商常设测量程序的结果为X轴，以非专业人员（用户）使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。b、以制造商常设测量程序的结果为X轴，以专业人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。c、参照GB/T19634-2005及ISO15197中对准确性的相关要求评价上述两组检测结果，并给出准确性结果。d、以专业人员使用对照血糖仪检测结果为X轴，已专业人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析，给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结11果。此项统计结果仅作为参考结果。（6）报告中应明确的内容a、检测的葡萄糖浓度范围，应参照ISO15197的要求。b、对照产品的相关信息：型号、批号、溯源性、数量等。c、申报产品的相关信息：型号、批号、溯源性、数量等。d、制造商常设测量程序（实验室参考测量程序）的相关信息：仪器及试剂的批号、型号溯源性等。e、收集的样本类型：采血部位、基质、抗凝剂等。f、为获得极端浓度样本所进行的处理情况。g、非专业人员（用户）的纳入及排除标准。h、非专业人员（用户）人口统计学描述（年龄、性别、教育、种族等情况）。i、血糖仪检测的环境情况描述（温度、湿度等）。j、使用的统计方法及异常值的鉴别情况。k、评价结果及对评价结果解释。4、线性范围及可报告范围申请者可将最终的评价方法及评价结果在文件中描述清楚。如：采用两台血糖仪和两个批号血糖试纸分别进行评价。评价所采用的样本是如何制备的，样本基质是否发生了改变，建议采用高值与低值样本混合的方法制备样本，每个样本的标准血糖浓度值（参考值）是多少，标准血糖浓度值（参考值）是通过何种标准测量程序进行确定的，建议采用参考方法确定标准血糖浓度值。12然后每份样本用血糖监测系统测定两次，计算平均值。以标准血糖浓度值（参考值）为X轴，以血糖监测系统测定的均值为Y轴做图，并进行线性回归分析：给出回归方程，线性相关系数及相应散点图。最后给出具体的线性浓度范围或可报告范围。线性范围的具体评价方法请参照《体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则》进行。5、检测限产品的最低及最高检测限为线性范围的上限及下限，应对产品的HI及Lo指示标志进行研究，给出当检测结果高于或低于何值时血糖仪显示HI或Lo。此项研究可以与线性范围的研究同时进行，研究后一并给出评价结果。6、分析特异性（1）干扰物质申请者应描述各种主要影响检测过程的内源性及外源性物质对检测的影响程度，及其允许的浓度范围。建议检测物质为：对乙酰氨基酚、抗坏血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、水杨酸、胆固醇、肌酐、尿酸等。制备上述物质的储存溶液对样本进行处理，得到不同浓度的样本，然后与对照样本进行比较得出相对偏差，与可接受的标准进行比较。如超出标准，则说明此浓度的干扰物质对检测可能会产生较大影响。申请者应在产品说明书中明确注明何种物质或何种物质在何种浓度会对检测产生不利影响。推荐的评价方法见附录2。（2）可采用回收实验对不同浓度的溶血、黄疸、脂血对血糖检测的13影响进行评价，干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度。待评价的样本的血糖浓度至少应为高、中、低（包括医学决定水平）三个血糖浓度。（3）红细胞压积红细胞压积的变化可能对整个检测系统产生影响，因此要对不同压积的全血样本进行相应的研究。建议制备7－9个不同压积的静脉血，至少5个血糖浓度的样本进行评价。评价后应给出血糖监测系统的允许压积范围，