帕金森病

帕金森病陈彪首都医科大学宣武医院讲课内容帕金森病的临床特点、诊断及治疗原则原发性震颤的临床特点及鉴别掌握重点帕金森病的临床特点、诊断标准及治疗原则原发性震颤与帕金森病的鉴别病例1男性，68岁，肢体不自主抖动6年；行动迟缓，行走困难1年特点：进行性加重症状自左手开始，逐渐发展至右侧肢体肢体抖动静止时明显，情绪激动、紧张时加重肢体灵活性差，穿衣、系扣、系鞋带均有不同程度的困难行走困难，身体前倾，步距小，拖步，行走时，右臂摆动减少，转身困难流行病学资料患病率：15-328/十万，55岁，1%发病率：10-21/十万/年流行特征：男女；白种人黄种人黑人年龄：40-50岁—~40/十万；50-59岁—~100/十万；60-69岁—~250-500/十万；70岁—~700/十万帕金森病的病理生化改变黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失（50－70％）以及胶质细胞增生路易氏（Lewy）小体：胞桨内圆形嗜酸性致密包含体，周围呈晕轮状。含大量共核蛋白纹状体多巴胺含量显著减少（80－99％）。该生化异常与临床症状的严重程度成正比进行性多巴胺神经元变性和死亡帕金森病病理改变病史多在55岁以上发病；约5%为早发性帕金森病；起病缓慢，多为单侧起病。初期病人出现非特异的症状。帕金森病的临床特点静止性震颤运动迟缓肌张力增高姿势平衡障碍病例2男性，48岁双上肢不自主抖动5年特点：左上肢4-6次/每秒静止不动时，抖动明显情绪紧张时，抖动加重活动后，抖动减轻睡眠后，抖动消失帕金森震颤多数患者以震颤为首发症状。静止性震颤，4～6次/秒。多为不对称性。情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。病例3女性，65岁右手不自主抖动10年特点：禁止时停止或减轻接近目标时，抖动加重持物时，抖动尤为明显病例4男性，72岁，双上肢不自主抖动七年特点：双上肢保持固定姿势时，抖动明显激动疲劳时加重少量饮酒后缓解不伴行动迟缓及肌肉僵直家族中，其父有类似病史原发性震颤原发性震颤：姿势性震颤(posturaltremor)，做精细动作(actiontremor)时加重，对称性，以手震颤为主，也可影响头、发音、舌、唇等，以及躯干和下肢。激动、疲劳可加重，喝酒可减轻震颤。严重时可影响生活功能生理性震颤：幅度细小，自然情况下多仅能被电生理仪器测得。手外伸、或做精细动作、或紧张焦虑情况下可放大而肉眼可见。在一些疾病情况下，如甲亢、低血糖、停药或戒酒时也可出现。注意与原发性震颤鉴别意向性震颤：节奏性震颤，在接近目标时加重，与小脑病变有关静止性震颤：见前病例5男性，52岁双上肢不自主抖动3年，伴活动不灵活特点：动作的协调性降低完成精细动作困难，如系扣时尤为明显起步困难，启动后停止困难肌强直初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。“铅管样强直”、“齿轮样强直”。运动迟缓指病人有（1）运动起动困难和（2）动作执行困难，是病人最常见和较特殊的表现。早期以肢体远端受累对左旋多巴治疗反应好运动迟缓的具体表现一般性表现：动作启动困难自主动作变慢、幅度变小重复动作易疲劳做序列性动作困难不能同时做多个动作僵住特殊表现：解系鞋带、扣纽扣难“小写症”“面具脸”手摆动减少流涎言语减少，语音低沉、单调。影像学检查神经系统检查简短的认知功能检查眼共视运动障碍；皮层感觉检查震颤：区别类型运动迟缓：对指试验，轮替试验，踏地试验等肌张力：类型其它：共济失调，体位性低血压帕金森病的临床诊断标准存在至少两个下列主征：静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌强直和姿势性反射障碍；但至少要包括头两项其中之一。没有可以引起继发性帕金森病的病因：如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。没有下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害以及肌萎缩。帕金森病疾病临床分期Hoehn-Yahr疾病分期评分I期：单侧受影响II期：双侧受影响但无姿势平衡障碍III期：出现姿势平衡障碍IV期：日常生活明显受限，但在他人帮助下仍可进行一定活动V期：生活完全不能自理，必须卧床定义帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增高、和平衡障碍为临床特征的一组疾病症候群。帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎或MPTP引起的。帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。原发性震颤的鉴别特点原发性震颤帕金森病震颤双侧、肢体或头身、姿势性、动作性加重、进展慢单侧、肢体、静止性、进展快肌张力正常增高运动迟缓无有治疗不用、或用心得安等左旋多巴等预后好差帕金森病的药物治疗治疗原则临床前期：神经细胞进行性变性死亡可能至少存在2-5年PET和SPECT可能有助于早期诊断神经保护性治疗的理论基础帕金森病治疗原理治愈性治疗：修复神经损伤和恢复神经递质传递功能，达到治愈疾病的目的保护性治疗：阻断和干扰病因或／和病理因素对多巴胺神经元的损伤对症治疗：通过补充外源性多巴或影响多巴胺代谢或信号传递，改善临床症状和体征外科治疗：纠正基底节神经冲动信号传递的不平衡或补充和修复已损害的多巴胺神经元康复治疗：增强体能和日常生活能力多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制剂L-DOPAVMT单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenylSODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂一、多巴胺受体激动剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。多巴胺受体激动剂协良行泰舒达药物剂量作用受体0.25-1mg/dD2+，D1+50-100mg/dD2+，D3+二、单胺氧化酶B抑制剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg,两次／日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。三、左旋多巴制剂左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的药物。作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。机制：补充外源性多巴胺前体药物：左旋多巴+苄丝肼=美多巴左旋多巴+卡比多巴=帕金宁左旋多巴制剂剂型剂型：普通剂型：美多巴：200mg左旋多巴+50mg苄丝肼复方左旋多巴：100mg左旋多巴+25mg苄丝肼左旋多巴控释剂：息宁200mg左旋多巴+50mg卡比多巴左旋多巴弥散型制剂或水剂100mg左旋多巴+25mg苄丝肼左旋多巴制剂治疗原则治疗原则：以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），求长效而不求全效一般62.5-125mgbid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量饭前或饭后1小时服用左旋多巴制剂副作用消化道症状体位性低血压、心律失常幻觉、焦虑、错乱剂末现象、开-关现象和异动症等并发症四、儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机制：抑制外周和／或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象药物：达是美(TasmarorTolcapone)：外周和中枢抑制剂，与左旋多巴同时服用，100mg或200mg,tid可能导致急性肝坏死五、其它对症治疗：抗胆碱能药物1867年Ordenstein首先使用作用：只对以震颤为主的早期病人有效机制：乙酰胆碱抑制剂药物：安坦(2-4mgtid)副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对65岁以上和有认知障碍者不用五、其它对症治疗：金钢烷胺1969年Schwab等使用作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。药物：金钢烷胺(50-100mg,bidortid)副作用：少，恶心、眩晕，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。病例6男性，43岁，经理左侧肢体不自主抖动，伴活动不灵活2年如何治疗？病例7男性，69岁肢体不自主抖动6年，行走困难1年偶有跌倒H&Y3级六、早期帕金森病的治疗非药物性治疗：教育、营养、锻练和物理治疗神经保护性治疗：维生素E和C,CoQ10→丙炔苯丙胺→多巴胺受体激动剂对症治疗：抗胆碱能药物或金钢烷胺→多巴胺受体激动剂→左旋多巴制剂影响早期治疗药物选择的因素年龄：小于65岁→多巴胺受体激动剂；大于65岁→左旋多巴制剂认知障碍：没有→多巴胺受体激动剂；有→单用左旋多巴制剂，且尽量少用其它药疾病严重程度：轻→多巴胺受体激动剂；重→左旋多巴制剂对工作的影响：有→左旋多巴制剂或多巴胺受体激动剂；无→多巴胺受体激动剂七、左旋多巴与药物引起的并发症药效并发症病程5年剂末现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功能障碍1.47谢谢