帕金森病及其药物治疗

帕金森病及其药物治疗主要内容疾病介绍1治疗思路2药物治疗概述3概念•帕金森病（Parkinson’sdisease，PD），又称震颤麻痹，是发生于中老年人群的进展性神经系统变性疾病。其主要病理改变为以黑质部位为主的多巴胺能神经元的进行性丢失以及残存神经元内路易氏包涵体的形成。病因环境乡村生活，农作方式，除草剂，农药，杀虫剂；吸烟；吸毒等遗传10%-15%有阳性家族史，常染色体显性50岁以前其他年龄；内源性毒素：氧自由基和羟基自由基增多，兴奋性氨基酸增多，细胞内钙超载发病机制尾-壳核尾核黑质脊髓前角运动神经元相互调节动态平衡黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势正常Ach帕金森病DAAchDA基底节黑质多巴胺能神经元变性临床表现3运动迟缓（10%)4姿势步态异常（10%)1静止性震颤（60%~70%)2肌强直（12%)临床表现震颤强直运动迟缓姿势步态异常协调肌与拮抗肌有节律交替收缩静止性震颤搓丸样动作协调肌和拮抗肌张力均增高铅管样强直齿轮样强直面具脸肌肉强直，感到肢体僵硬无力自主运动减少小写症协调运动障碍猿猴状姿势起步困难慌张步态药物治疗Ｈｏｅｈｎ-Ｙａｈｒ1～3级定义为早期，Ｈｏｅｈｎ-Ｙａｈｒ3～5级定义为中晚期。第3班指南分别对早期和中晚期帕金森病提出具体的治疗意见。早期帕金森病的治疗•疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。因此，一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。早期治疗可以分为非药物治疗和药物治疗。一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。•早期帕金森病：早发型、晚发型（时间）早发型患者•在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：•①非麦角类ＤＲ激动剂；•②ＭＡＯ-Ｂ抑制剂；•③金刚烷胺；•④复方左旋多巴；•⑤复方左旋多巴＋儿茶酚-Ｏ-甲基转移酶抑制剂首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案③；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案④或⑤；也可在小剂量应用方案①、②或③时，同时小剂量联合应用方案④。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索晚发型或有伴智能减退的患者•一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，具有较多的副作用。中晚期帕金森病的治疗•晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。运动并发症•运动并发症：症状波动和异动症•症状波动的处理原则不增加总剂量延长作用时间若已用DR激动剂可尝试换用另一种对纹状体产生持续行DA能刺激避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障有影响，宜在餐前1h或餐后1.5h服药运动并发症•异动症的治疗：又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。•剂峰异动症：①减少每次复方左旋多巴的剂量；②若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用ＤＲ激动剂，或加用comt抑制剂；③加用金刚烷胺；④加用非典型抗精神病药如氯氮平；⑤若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。异动症的治疗•对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）：①若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；②加用长半衰期的ＤＲ激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的comt抑制剂，可以缓解剂末异动症异动症的治疗•对晨起肌张力障碍的处理方法：•睡前加用复方左旋多巴控释片或长效ＤＲ激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂。治疗药物分类抗PD药拟多巴胺类药MAO-B抑制药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药COMT抑制药抗胆碱药（一）拟多巴胺类药——左旋多巴99%在外周DA不良反应左旋多巴1%进入中枢DA抗PD作用特点：1.轻症较好，重症较差2.对肌肉僵直，运动困难疗效好，其次震颤3.对吩噻嗪类（如氯丙嗪）所致的PD无效4.起效慢（2-3周），最大疗效1-6个月5.剂末现象脱羧酶肠、肝空腹服用左旋多巴的不良反应•早期1.胃肠道反应原因：DA直接刺激胃肠道，兴奋延脑呕吐中枢的D2受体治疗：D2受体阻断药多潘立酮（吗丁啉）2.心血管反应（低血压，头晕，心律失常）原因：作用于血管壁DA受体，扩血管兴奋心脏β1受体治疗：β受体阻断药左旋多巴的不良反应•长期1.运动过多症原因：服用大量L-D，DA受体过度兴奋治疗：DA受体拮抗药等2.开-关现象原因：PD发展导致DA贮存能力下降治疗：L-DA抑制药缓释剂等3.精神症状（失眠、焦虑、抑郁）原因：DA过度兴奋中脑-边缘系统DA受体治疗：非经典安定剂氯氮平等左旋多巴与其他药物相互作用•与VB6合用：外周不良反应加重（多巴脱羧酶的辅酶）•不能与抗精神病药合用（阻断DA受体）•与MAO-B抑制剂合用：L-D作用增强•与MAO-A抑制剂：避免合用，可引起高血压危象，心律失常复方左旋多巴•L-D+外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，苄丝肼DA增效药提高DA浓度减少左旋多巴用量增强左旋多巴疗效减轻外周不良反应复方制剂成份美多巴左旋多巴100mg+苄丝肼25mg心宁美左旋多巴100mg+卡比多巴10mg息宁左旋多巴100mg+卡比多巴50mg（二）多巴胺受体激动药机制：分子结构与DA相似，能直接刺激DA受体。分类药品初始剂量(mg)常用剂量(mg/d)麦角类溴隐亭1.25，bid-tid7.5-40倍高利特0.05,qd0.75-6α-二氢麦角隐亭5，bid20-60非麦角类吡贝地尔50，qd50-250普拉克索0.125，tid0.75-3罗匹克罗0.25，tid9-24多巴胺受体激动药特点：•年龄65岁且认知功能正常患者首选•与左旋多巴合用可减少运动并发症缺点：•更易发生神经精神方面的不良反应•半年内疗效与左旋多巴相当，但此后不如左旋多巴。（三）促多巴胺释放药金刚烷胺作用机制：1.促进L-DA进入脑循环2.促进多巴胺能神经元释放3.抑制多巴胺的再摄取4.直接激动多巴胺受体金刚烷胺给药方法•100-200mg，qd-tid，以100mg/d起始，逐渐加量•超过上述剂量无更大的改善，且有增加副作用的可能•肾功能损害者应减少剂量不良反应•中枢性：精神错乱，眩晕，失眠，呕吐•周围性：网状青斑，口干，便秘（四）MAO-B抑制药司来吉兰•降低脑内DA降解，提高脑内DA浓度•减少自由基，保护黑质DA神经元，延缓PD•对MAO-A无作用，不产生高血压危象•与左旋多巴合用：减少左旋多巴剂量30％左右降低外周不良反应使开关现象减少，甚至消失有利于缓解症状，延长生命（五）COMT抑制药•代表药物：恩他卡朋（200mg）•特点：1作为复方左旋多巴制剂的辅助用药2与复方左旋多巴同时服用3用于存在“剂末现象”的PD患者（六）抗胆碱药机制：阻断中枢M受体AchAchDA相对平衡抗震颤麻痹药品用法用量苯海索2mgbid-tid苯甲托品0.5-2mgbid开马君5-10mgtid东莨菪碱0.2-0.4tid苯海索（安坦）特点：•作用弱于阿托品，左旋多巴和金刚烷胺•用于不能耐受左旋多巴的患者•对震颤疗效好，对僵直及运动迟缓差•对抗精神病药所致的帕金森综合征有效•用于早期、轻症患者效果好•不良反应比阿托品弱，但仍有散瞳，口干，尿潴留等药物治疗原则•一旦开始需终身服药•首选非左旋多巴类药物，但70岁以上患者可首选左旋多巴类药物•个体化（身体，经济）•小量开始、缓慢增量•不能随意加减药物，更不能突然停药•药物无效或疗效明显减退，可考虑手术