帕金森病治疗策略和进展

帕金森病治疗策略和进展河北医科大学第二医院神经内科台立稳帕金森病(Parkinson,sdisease,PD)简介23神经变性疾病中发生频率最高的一种疾病，病因系锥体系外病变所致，黑质纹状体神经元可明显变性或减少，甚至完全消失患病率约为100/10万；而在65岁以上的人群中其患病率为200/10万；我国65岁以上老年人群患病率为2%。随着老龄化社会的到来，帕金森病的患病率将进一步增加。Factor3症状以运动减少和运动迟缓、静止性震颤、强直、姿势步态异常为特征帕金森病临床分类原发性：帕金森病遗传性：继发性帕金森病：帕金森综合征症状性：帕金森叠加综合征进行性核上性麻痹(PSP)多系统萎缩（MSA）纹状体黑质变性（SND）Shy-Drager综合征（SDS）橄榄桥脑小脑萎缩（OPCA）皮层基底节变性（CBD）弥散型路易小体病（LBD）帕金森病临床特征运动症状：4个静止性震颤；肌强直；运动迟缓；姿势步态异常非运动症状：精神、自主神经、感觉障碍精神：抑郁、焦虑、睡眠紊乱、认知、幻觉、淡漠自主神经：血压偏低，多汗，流涎，便秘，排尿障碍，性功能障碍感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍帕金森病(PD)主要有四大症状静止性震颤（60~70%）(Tremor)、强直(Rigidity)、动作缓慢(Akinesia)姿势平衡障碍(Posturalrefleximpairment)，简称为TRAP。静止性震颤震颤(tremor)指促动肌-拮抗肌交替收缩或不规则同步收缩引起身体的任何部位不自主节律性振荡运动。静止性震颤静止性震颤手指的节律性震颤使手部不断地作出旋前旋后的动作，即“搓丸样动作”。搓丸样动作静止性震颤特点：一侧远端开始；上肢或下肢，成“Z”或“N”静止时明显，紧张时加重，随意动作时减轻，睡眠时消失；行走、兴奋或焦虑时易出现；天气变化易加重、感染时可减轻。肌强直肌强直(rigidity)：指锥体外系病变所导致的肌张力增高，表现为促动肌和拮抗肌张力均增高。铅管样强直：在关节被动运动时感到有类似弯曲铅管的感觉；齿轮样强直：伴有震颤者在被动屈伸患者肢体时可感到像齿轮的转动，故称为“齿轮样强直”肌强直肌强直齿轮样强直：伴有震颤者在被动屈伸患者肢体时可感到在均匀增高的阻力上有断续的停顿，像齿轮的转动，故称为“齿轮样强直”肩、腰、髋关节疼痛易误诊颈、腰椎病。动作迟缓动作迟缓(akinesia)或运动减少是PD的一种特殊运动障碍，随意动作减少，各种动作启动困难以及运动缓慢（如起床、翻身、转弯和行走困难）；轮替动作幅度小，速度缓慢，并且运动过程停止也缓慢；同时完成两个动作或进行连贯动作困难，如不能一边回答问题一边写字，或安静时可以和人打招呼而活动时不能；动作迟缓面部表情肌少动，呆板、瞬目减少、双目瞪视（即“面具脸”或“扑克脸”）；精细动作笨拙，书写困难“写字过小征”；姿势与平衡障碍姿势和平衡障碍(posturalrefleximpairment)可能是所有PD运动症状之中最不特异的表现，但是对生活的影响却最重。多见于晚期PD患者，且多与冻结现象同时发生，常常导致髋骨骨折。特殊姿势：屈曲体姿姿势与平衡障碍步态障碍：走路时步态拖曳，起步困难，迈开步后就以极小的步伐向前冲去，越走越快，不能及时停步或转弯，称为慌张步态。转弯时需采取连续小步使躯干和头部一起转弯。因有平衡障碍，患者在行走时易于向前倾跌。伴有躯干强直和少动的姿势和平衡障碍患者常在试图坐下时，倒在椅子上。姿势和平衡障碍其他症状（非运动症状）自主神经功能障碍（大部分在运动症状之前）出现顽固性便秘，常见尿频和排尿不畅、尿失禁，50%的患者存在性功能障碍，有些患者大量出汗、睡眠障碍等，直立性低血压。情绪障碍：有40%的PD患者在病前或病程中会出现情绪障碍，其中以情绪低落即抑郁最为多见并伴有焦虑。其他症状（非运动症状）痴呆：近来研究证实痴呆可能是PD四大主要临床症状以外又一常见的症状。PD患者痴呆的发生率为10%～20%，个别文献报道高达55%左右。70岁以上PD患者合并痴呆发生率明显增高。其临床特点是：智能障碍、视觉空间障碍和记忆力障碍。晚发PD患者的认知障碍发生率高，且并进展快，认知障碍程度重。嗅觉与帕金森病1975年发现PD患者嗅觉减退，双侧对称；荷兰Berends报道:几乎所有帕金森病患者早期均有嗅觉减退的出现,而且随着病情的发展,嗅觉障碍愈发严重.因此,他认为嗅觉损害在帕金森病的早期诊断中有重要意义.加拿大Smithones等比较了80例ET与96例PD患者的嗅觉功能,结果显示:PD组嗅觉障碍远高于对照组,而ET组和对照组相近.帕金森病的临床诊断标准运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。至少符合下述一项：A.肌肉强直B.静止性震颤（4－6Hz）C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上：单侧起病静止性震颤疾病逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100％）应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）帕金森病诊断标准原发性帕金森病的诊断标准：至少要具备4个典型症状和体征（静止性震颤、少动、僵直和位置性反射障碍）中的2个；除外不典型症状和体征，如锥体束征、失用性步态障碍、小脑征、意向性震颤、凝视麻痹、严重的自主神经功能障碍、明显的痴呆伴有轻度锥体外系症状；脑脊液中高香草酸减少，对确诊早期帕金森病和对特发性震颤、药物性帕金森综合征与帕金森病的鉴别有帮助。……全国锥体外系疾病讨论会（1984）治疗原则1．综合治疗PD的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。2．用药原则应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。帕金森病治疗药物治疗多巴替代治疗：美多巴，息宁多巴胺受体激动剂MAO-B抑制剂：司来吉兰COMT抑制剂：托卡朋（答是美），恩托卡朋（柯丹）促多巴释放剂：金刚烷胺抗胆碱能药：安坦VitE,CoQ10,腺苷A2A受体拮抗剂外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）PD的运动并发症症状波动剂末现象开关现象冻结现象异动症峰剂量异动症双相异动症肌张力障碍促使运动并发症发生的因素使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者（70岁发病者很少发生)帕金森病的药物治疗•目前帕金森病的首选治疗方法是药物治疗1•左旋多巴是帕金森病治疗的一个里程碑。自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍（平均10年提高到平均20年）2•除左旋多巴外，临床上治疗PD还选择儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂COMT抑制剂、单胺氧化酶B型抑制剂MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂、谷氨酸拮抗剂等其它药物。•左旋多巴类药物最多能够为患者提供5年持续稳定的疗效3•这段时间之后，左旋多巴类药物的疗效出现波动，疾病症状不能得到全面控制31.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版).ChinJNeurol,May2009.Vol.42.Nι52.HoehnM,YahrMD.Parkinsonism:onset,progressionandmortality,Neurology.1967;17:427-4423.MelamedE,ZivI,DjaldettiR.ManagementofMotorControlComplicationsinAdvancedParkinson'sDisease.MovementDisorders,2007;22(Suppl.17)S379-S384.治疗帕金森病除多巴胺替代疗法外更进一步的疗法脑深部电刺激{DBS}是帕金森病长期治疗中不可缺的治疗阶段4进展药物治疗僵直运动迟缓震颤运动波动异动生活质量下降姿势不稳/步态异常对左旋多巴无反应的症状认知障碍痴呆严重行走和平衡问题20年由于左旋多巴的吸收出现耐受，半衰期缩短，纹状体对多巴胺摄取能力的减弱，患者出现“开-关”现象，“剂末”现象和异动症状3当药物疗效减退时，脑深部电刺激（DBS）疗法成为帕金森病治疗的又一座里程碑4根据美国神经病学会（ANN）报道，10%-20%的患者适合接受手术治疗5早期左旋多巴多巴胺受体激动晚期DBS“治疗窗”5年改变剂量和间隔COMT抑制剂其他（金刚烷胺、泵输注治疗)新纪元—《中国帕金森病DBS专家共识》在《中华神经科杂志》和《中华神经外科杂志》上陆续发表推荐患者选择•Australianreferralguidelines：–DRTresponsivenessanddiseaseseverity–Diseasedurationandtimingofsurgery–Age•中国DBS疗法专家共识：–诊断–病程–年龄–药物使用情况–病情严重程度–合理的手术预期–共存疾病患者选择——《中国专家共识》•中国DBS疗法专家共识：病程：–5年以上–确诊的原发性PD患者，以震颤为主，经规范药物治疗震颤改善不理想，且震颤严重影响患者的生活质量，如患者强烈要求今早手术以改善症状，经评估后可放宽至病程已满3年以上病情严重程度：合理的手术预期•关期Hoehn-Yahr2.5~4期运动前期1:（9、10运动神经背核）嗅觉；•运动前期2:（延髓和桥脑被盖）睡眠、情感、头痛、运动减少；•运动前期3:（致密度）色觉、体温调节、认知、抑郁、疼痛；•期4：四主症；•期5：运动波动，频发疲劳；•期6：精神症状错乱，视幻觉，痴呆5年——左旋多巴治疗的分水岭3.MelamedE,ZivI,DjaldettiR.ManagementofMotorControlComplicationsinAdvancedParkinson’sDisease.MovementDisorders.2007;22(Suppl.17)S379-S384.8.WilliamsA,GillS,VarmaT,etal.DeepbrainstimulationplusbestmedicaltherapyversusbestmedicaltherapyaloneforadvancedParkinson’sdisease(PDSURGtrial):arandomized,open-labeltrial.LancetNeuro.2010;9:581-91.•术后一年，83%的患者的“关”期时间仅占每日清醒状态时间的25%以下8。•经过5年左旋多巴治疗，帕金森患者开始出现“开-关”期现象3DBS能够显著延长患者“开”期时间1.接受DBS手术6个月后：–无异动的可运动时间增加4.4个小时–运动不能的时间减少4.2个小时2.而仅用药物治疗患者的相关数据并未发生改变99.DeuschlG,Schade-BrittingerC,KrackP,etal.ArandomisedtrialofdeepbrainstimulationforParkinson’sdisease.NEnglJMed.2006;355:896–908.DBS合适的治疗时机——尽早为了获得最佳的治疗效果，病人需要在合适的时间转诊，鼓励将合适的患者尽早转诊，完成评估16,17。治疗窗经最佳药物治疗后，疗效下降或出现棘手的运动波动或异动症，影响患者生活质量•“开”