外周T细胞淋巴瘤治疗进展

外周T细胞淋巴瘤治疗进展中山大学肿瘤防治中心内科姜文奇主要内容PTCL的一般特点PTCL的预后影响因素PTCL的常规化疗CHOP方案其他化疗方案PTCL的靶向治疗PTCL的造血干细胞移植？外周T细胞淋巴瘤特点恶性淋巴瘤中较少见的类型，异质性强治疗有效率低治疗转归差大多数患者在治疗2-3y内复发生存率低ArmitageJO,etal.JClinOncol.1998;16:2780-2795.2008WHO分类及更新内容淋巴结起病为主外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCL,NOS)血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)ALK+系统性间变大T细胞淋巴瘤(ALCL,ALK+)ALK-系统性间变大T细胞淋巴瘤(ALCL,ALK-)儿童EBV+T淋巴细胞增殖性疾病淋巴结外、骨髓起病为主T幼淋巴细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病侵袭性NK细胞白血病慢性NK细胞增殖性疾病成人T细胞白血病/淋巴瘤淋巴结外、其他部位起病为主结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NKTCL）肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL，I型传统型，II型）原发肝脾γδT细胞淋巴瘤（HSTCL，γδT）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL,αβT）原发皮肤T细胞淋巴瘤•蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF/SS）•原发皮肤γδT细胞淋巴瘤•原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病2008WHO分类及更新内容（续）PTCL-NOS临床特征发病主要见于成年人，平均年龄(岁)：61(17～90)男性多见，男女比例约2：1通常累及全身各组织器官，包括淋巴结(50％～75％)，其中后腹膜淋巴结较纵隔淋巴结更易累及，皮肤和皮下组织(20％～50％)，肝脾肿大(25％～30％)，骨髓浸润(25％～35％)中枢神经系统累及：少见B组症状：常见(约50％～60％)PTCL-NOS的免疫学特点肿瘤细胞表达泛T淋巴细胞抗原如：CD3,CD45RO(UCHL1)等大多数肿瘤细胞(约80％)具有异常免疫表型CD7表达缺失(最常见)，CD5缺失CD4CD8,CD4-CD8-,CD4＋CD8＋B淋巴细胞抗原表达阴性PTCL-NOS细胞分子遗传学特点PTCL-NOS无特征性细胞遗传性异常采用PCR技术可测得TCR基因重排染色体重排或缺失通常累及6，7，9，13，17和14号染色体临床分期AnnArbor-Cotswold改良分期体系适用于淋巴结起病为主的T细胞淋巴瘤其他T细胞淋巴瘤的分期体系(结外起病为主)原发胃肠淋巴瘤分期（Musshoff/Lugano分期）皮肤蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF/SS）分期(TNMB)皮肤其他类型淋巴瘤（非MF/SS）分期(TNM)NK/T细胞淋巴瘤分期？Nasalvs.nonnasalvs.leukemiaCarbone.PP,KaplanHS,MusshoffK,etal.CancerRes.1971;31:1860ListerTA,etal.JClinOncol.1989;7:1630;ISCL及EORTC体系.Blood,2007;110:6;Kwong,etal.Blood,2013May;121:4997-5005.ProportionTimeIPICENSORFAILTOTALMEDIAN0/13647835.03236671032.132053731.414/5938470.68Test:p0.0010.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112131415161718PTCL-NOSCasesbyIPI预后评分：IPI/PITTimeProportionPITvalueCENSORFAILTOTALMEDIAN03131625.11141801212.1122666921.463/4835430.7Test:p0.0010.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112131415161718PTCL-NOSCasesbyPIT预后评分：IPI/PIT生存情况:OSinPTCL•Majorityofpatients(85%)receivedananthracycline-containingregimenReproducedwithpermissionfromInternationalT-CellLymphomaProject.JClinOncol.2008;26:4124.ATLL=adultT-cellleukemia/lymphoma.PTCLSubtypesALK+ALCLALK–ALCLPTCL-NOSAITLNK/TCLATLL5-yrOSrate70%49%32%32%32%14%PTCL如何提高外周T细胞淋巴瘤的疗效？外周T细胞淋巴瘤没有最优的一线化疗方案NCCN指南中外周T细胞淋巴瘤的一线推荐首选临床试验2011国际T细胞计划(Tcellproject)目的是更好的诊断T细胞淋巴瘤，已经收集1314例侵袭性外周T细胞淋巴瘤-2013COMPLETE：针对外周T细胞淋巴瘤治疗模式的调查anewinternationaltreatmentregistry全球前瞻性、多中心、观察性研究基于“Tcellproject”基础上2010年2月开始入组，至2012年7月入组330例，锁定数据124例，81例有治疗数据FrancineM.Foss,etal.ASH2012CHOP或CHOP样方案仍是最多选择平均化疗4周期CR40%死亡：73％疾病相关FrancineM.Foss,etal.ASH2012全组不同病理亚型生存率CHOP作为首选方案的疗效Meta分析显示2912例T细胞淋巴瘤患者CHOP或CHOP样方案5年OS37%CHOP方案自1993年以来一直为PTCL首选方案CHOEP改进了CHOP方案？GermanHigh-GradeNon-HodgkinLymphomaStudyGroup343例T细胞淋巴瘤，289例病理亚型如下：ALCLALK+78例ALCLALK-113例AITL28例PTCL-U70例CHOP或CHOEP方案加用etoposide，年龄16－60岁，normalLDH：EFS尽管加E有利于提高生存率，但除ALCLALK+的患者，其他亚型的PTCL仍预后不良其他的治疗方法？ALCLALK+ALCLALK-;AITL;PTCL-UCTOP与CHOP方案治疗外周Ｔ细胞淋巴瘤的疗效比较中山大学附属肿瘤医院黄慧强等中国肿瘤临床2006，33（11）：638-640Introduction1997.1-2003.12，采用两种方案治疗PTCL-U患者共130例,THP组49例,ADM组81例。目的:比较含THP的CTOP方案与含ADM的CHOP方案治疗外周T细胞性非霍奇金氏淋巴瘤-非特异性(PTCL-U)的疗效和不良反应。化疗方案CHOP组：CTX750mg/m2d1ADM50mg/m2d1q3w为一疗程VCR1.4mg/m2d1强的松60mg/m2d1-5CTOP组：CTX750mg/m2d1THP50mg/m2d1q3w为一疗程VCR1.4mg/m2d1强的松60mg/m2d1-5两组生存曲线含THP的CTOP方案治疗PTCL-U疗效较好,脱发及心脏毒性比CHOP方案低。ModifiedCHOPvsTHP-COPEvsTHP-COPRegimensinElderlyPatientswithNHL－MulticenterRandomized,ComparativeTrial－Resultsof8yearsfollow-upJapaneseClinicalStudyGroupofTHP(JGTLE)InternationalJournalHematology.2005,81:246-254.病例入组Trialsites:204hospitalsinJapanNumberofenrollment:486patients(443evaluable)Eligibilitycriteria≥65yPreviouslyuntreatedNHLDiseasestageItoIVPS0~3(WHOcriteria)NormalrenalandhepaticfuntionsNormalcardiacfunctions(EF50%)TREATMENTREGIMENA)THP-COPTHP30mg/sqmLv.Day1CTXsqmLv.Day1500mg/sqmLv.Day1VCRLv.day11mg/sqmLv.Day1PSL30mg30mgp.o.Day1-5ADM30mg/m2iv.Day1CTXsqmLv.Day1500mg/m2iv.Day1VCRLv.day11mg/m2iv.Day1PSL30mg30mg/bodyp.o.Day1-5THP30mg/m2iv.Day1CTXsqmLv.Day1500mg/m2iv.Day1VCRLv.day11mg/m2iv.Day1VP16Lv.Day180mg/m2Lv.Day1PSL30mg30mg/bodyp.o.Day1-5q4w×3间隔21~31天,CR病例至少持续用药至第六周期C)THP-COPEB)CHOP(reduceddose)CompleteResponse＃Histology:WorkingFormulation。*与CHOP组相比，P0.05A(THP-COP)B(CHOP)C(THP-COPE)CR42.50%41.40%48%ORR(all)71.90%73.60%73.30%CR(aggressiveNHL)45.30%44.90%48.00%immunoloqicphenotvpeB-cell43%46.30%49.40%T-cell51.40%19.40%57.70%毒性评价——血液系统毒性采用theJapanSocietyofClinicalOncology标准评价无化疗相关性死亡GradeA(THP-COP)B(CHOP)C(THP-COPE)AllPatientsn=156n=140n=151n=447WBC345(28.8)30(21.4)53(35.1)128(28.6)424(15.4)10(7.1)22(14.6)56(12.5)RBC31(0.6)0(0.0)0(0.0)1(0.2)41(0.6)0(0.0)0(0.0)1(0.2)HB37(4.5)4(2.9)8(5.3)19(4.3)42(1.3)2(1.4)4(2.6)8(1.8)PLT30(0.0)1(0.7)3(2.0)4(0.9)41(0.6)1(0.7)1(0.7)3(0.7)毒性评价—非血液系统毒性GradeA(THP-COP)B(CHOP)C(THP-COPE)AllPatientsn=156n=140n=151n=447Elevationofalanineaminotransferase219(12.2)23(16.4)22(14.6)64(14.3)Elevationofcreatinine22(1.3)4(2.9)3(2.0)9(2.0)Electrocardiogramchanges23(1.9)9(6.4)4(2.6)16(3.6)Fever34(2.6)3(2.1)4(2.6)11(2.5)alopecia33(1.9)7(5.0)2(1.3)12(2.7)Anorexia39(5.8)3(2.1)3(2.0)15(3.4)Peripheralnervoussystem31(0.6)0(0.0)0(0.0)1(0.2)LVEF降低到40%以下的患者CHOP组7例，其他两组均无。NHL的总生存曲线Logrank（P=.7746)Wilcoxon(P=.8457）%ofPatientsYearYe