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外周T细胞淋巴瘤诊断及治疗新进展中山大学肿瘤医院化疗科淋巴瘤(TVSB)好彩是B细胞！！T细胞,真倒霉!淋巴瘤(TVSB)•B细胞淋巴瘤•方案多，效果好•有效药物多•DFSOS•T细胞巴瘤•方案少，效果差•有效药物少•dsfosWHO分类:各亚型比例国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究24%5%6%6%6%22%31%弥漫大B细胞(DLBCL)滤泡(FL)小淋巴细胞(SLL)套细胞(MCL)周围T细胞结外边缘区(MALT)余下各亚型T/NK细胞淋巴瘤(WHO2001)白血病/弥漫性1.前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2.慢性（幼）淋巴细胞白血病（T-CLL/PLL）3.大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）4.侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）5.成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）皮肤型6.菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)7.原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/NK细胞淋巴瘤(WHO2001)其它结外型8.节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）9.肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）10.肝脾γδT细胞淋巴瘤11.皮下皮下脂炎膜样T细胞淋巴瘤淋巴结型12.周围T细胞淋巴瘤(PTL)13.血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)14.间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),原发性全身型T-NHL的治疗现状•T-NHL占NHL的10%-15%，我国比例略高，约占NHL的25％－35％。•发病率低、异质性明显、往往缺乏T细胞克隆免疫表型。•整体来说，T-NHL预后较类似B细胞淋巴瘤差。•尚缺乏随机多中心比较化疗和其它治疗方法的临床实验。•增强剂量化疗、造血干细胞移植以及新药的临床应用可能提高疗效，改善T-NHL的预后。LymphomaWHOClassification其传统化疗的5年生存率为30％－35％NasalNKcelllymphomaaffectingnose,lipsandpalateNK/TNHLDiagnosisCENSORFAILTOTALMEDIANNasalNK/T-celllymphoma4250921.61NK/T,Nasaltype/Aggressive/Unclass.735420.34p0.001Proportion0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time0123456789101112Overallsurvival:NasalvsOtherNK/TcatagoriesNasaln=92Nasaltype+unclassifiedn=42外周T细胞性淋巴瘤的治疗化疗对结内PTCL的效果•CHOP对于非(alk+)ALCL病人不能提供长期PFS•增强剂量包含蒽环类药物的方案,疗效类似:–HyperCVAD49%3年OSVSCHOP43%(EscalonetalCancer2005;103:2091-2098)–ACVBP:5年OS33%GELALNH87，93trials(MouradetalBlood2008;108:397)–剂量密度CHOEP-14:6周期后CR52%(移植前)(d`AmoretealASH2006abs401)T细胞淋巴瘤自体干细胞移植研究类型诊断状态F/UOS(月)EFS(月)Blystad等自体ALCL=14PTCL=20CR/敏感365848Rodriguez,MDACC自体ALCL=7PTCL=20CR/敏感433932Jantunen等芬兰自体ALCL=14PTCL=14CR/PR1=18245446Kewalramani等，MSKCC自体PTCL=1814例复发7例难治363322GELl-TAMO自体PTCL=3531PR,4NR345143Corradini等自体PTCL=2017upfront,3例复发414038Corradini等异基因PTCL=1313例第1次可第2次复发317667FrancineFoss医生提供自体干细胞移植一线治疗PTCL的局限性•54例可评估的患者，中位年龄50岁–81%为III/IV期•方案–CHOPx4-6、DexaBEAM或ESHAP→PBSC采集→CyTBI(环磷酰胺－全身照射)•结果–39%由于疾病进展未能行移植–67%在10个月时完全缓解–27%移植后疾病进展Reimeretal,Germany,Lugano2005,abstract904CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑；ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂亚洲人的经验10－ICMLLUGANOSWISSLANDAlemtuzumab/联合化疗治疗PTCL主要临床试验T细胞淋巴瘤新药•核苷类似物–喷司他丁–吉西他滨–奈拉滨–氯法他滨–Fodosine•类视黄醇•组蛋白脱乙酰基酶抑制剂–SAHA、Depsipeptide•蛋白酶体抑制剂–硼替佐米•其余药物–Pralatrexate–环孢菌素A–疫苗•许多膜相关靶点–IL2受体-地尼白介素-白喉毒素–CD4–CD2–CD30（3个不同的分子）–CD52-阿仑单抗–趋化因子受体–其它…SAHA：辛二酰苯胺异羟肟酸C-N-C-CH2-CH2-COO-14589=HHCOO-OHCHHNNNNH2NCHH3CH10NH2Pralatrexate(PDX)HC–CH2C-N-C-CH2-CH2-COO-14589=HHCOO-ONHHNNNNH2NCH2H3CH10NH2甲氨喋呤质膜溶酶体cysteinecysteine半胱氨酸cysteinePDXPDX(和天然叶酸盐)PDXFPGSATP+MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+SHGn?ATPADP肿瘤细胞RFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)n三甲喋呤与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞(RFC-1)且更易于停留(FPGS)FPGS：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白Pralatrexate2期：中期更新疾病完全缓解部分缓解太早ALL(n=42)816B细胞(n=24)012T细胞(n=18*)804I/II期：T细胞淋巴瘤：11例可评估的患者(3例不可评估，4例太早)，8例CR，没有PR，3例POD；总有效率72%Pralatrexate国际多中心试验•总有效率(CR+PR)为主要终点•目前状况：美国16家，加拿大2家，欧洲5家(最终可能35家)•已获得孤儿药(OrphanDrug)资格。特殊评估方案(SPA)•Pralatrexate+吉西他滨–正在进行I期研究组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂摘自NatRevCancer1,194,2001组蛋白构成DNADepsipeptide(FK228)•III类HDACs抑制剂(体外IC50~nM)•体外增殖阻断效应•体内肿瘤生长抑制效应•临床前数据：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、P388耐药白血病细胞•心脏毒性－猝死1.DeRuijterAJMetal.BiochemJ.2003;370:373-749.2.YuXetal.JNatCanInst.2002;94:504-513.3.MarshallJLetal.JExpTherOncol.2002;2:325-332.4.AronJL.Blood.2003;102:652-658.PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeeting外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者特征：n=26入组患者例数缓解外周T细胞淋巴瘤，非特异型174肠病型T细胞淋巴瘤11间变T细胞淋巴瘤，ALK-21间变T细胞淋巴瘤，ALK+10PTCL伴淋巴上皮样特征10PTCL，伴血管免疫母细胞性特征20血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤10γ-δT细胞淋巴瘤10PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeetingPTCL中Depsipeptide的疗效：n=26反应N(%)持续时间(月)完全缓解3(12%)6+,14+,20+部分缓解3(12%)8,12,12疾病稳定0疾病进展16(62%)未评估4(15%)复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤HDACIBelinostat(PXD101)II期试验Response*CRPRSDCTCLsubtype(n=20)MF(n=10)Sézary(n=7)ALCL(n=2)SCPL(n=1)100102110085201PTCLsubtype(n=12)PTCL-u(n=7)ALCL(n=2)ATCL(n=2)NK-TCL(n=1)220000000041201Advaniet.al.ASH2007,Abstract#3453•疗效持续时间，–CTCL=中位17周–PTCL=18+、21+周•Belinostat在21天疗程中的第1-5天每天1次以1000mg/m2的剂量输注30分钟Grade3/4AdverseEventsN(n=32)FatigueInfectionSkinlesionEdemaPruritis21312•各级恶心(66%)和疲乏(47%)常见•1例死亡：室颤HDAC抑制剂•恶性肿瘤HDAC活性增高，导致–肿瘤抑制基因表达减少，细胞增殖失调，细胞存活时间延长–HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应–诱导产生肿瘤抑制基因–选择性肿瘤细胞凋亡•SAHA对皮肤T细胞淋巴瘤有临床活性，需要进一步的研究。地尼白介素－白喉毒素连接物(DenileukinDiftitox)地尼白介素－白喉毒素的有效性和安全性CD25+皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)III期、双盲、安慰剂对照研究Negro-Vilaretal,ASCO2007,Abstract8026CTCL患者随机分组L4389-11研究(n=144)L4389-14研究(n=92)地尼白介素-白喉毒素9µg/kg/day地尼白介素-白喉毒素18µg/kg/day安慰剂CD25+CD25–疾病进展复发或疾病稳定地尼白介素-白喉毒素18mg/kg/d，8个周期地尼白介素－白喉毒素疗效：CD25+CTCLIII期试验（L4389-11）Negro-Vilaretal,ASCO2007,Abstract8026P值与安慰剂比较安慰剂(n=44)地尼白介素－白喉毒素连接物9ug/kg/day(n=45)地尼白介素－白喉毒素连接物18ug/kg/day(n=55)总缓解率完全缓解率部分缓解率15.9%2.3%13.6%37.8%(p=0.0297)11.1%26.7%49.1%(p=0.0015)9.1%40%中位无进展生存时间124天794天(p=0.0024)未达到：971天(p0.0001)中位有效持续时间81天277天(p=0.0128)220天(p=0.0038)中位至第1次有效时间未达到：204天120天(p=0.0152)92天(p=0.0003)中位至治疗失败时间93天165天(p=0.0047)169天(p=0.0089)知识回顾KnowledgeReview