疼痛外周机制(李熳)已上传

疼痛的外周机制基础医学院神经生物学系李熳一、痛觉与痛觉过敏和触诱发痛的概念„疼痛是人体患有某种疾病后最常出现的表现之一。„当伤害性刺激作用于人体某个部位的感受痛觉的神经纤维的末梢（简称为神经末梢）时，该神经末梢就会发出一种能够引起痛觉的信号（即医学上所称的神经冲动），这种痛觉信号沿着神经纤维传入到人体大脑某些部位的神经细胞时，人体便会有一种十分不舒适的感觉，这种感觉就是疼痛。„痛觉是否产生以及疼痛的强度大小，不仅与各人的耐受性有关：例如同样的损伤，女性往往会比男性更容易感觉到疼痛；„也与遭受损伤的人体组织器官有关：例如皮肤受到损伤时会比内脏器官受到损伤时感到更加难以承受的疼痛；„也有的器官损伤后不会有疼痛的感觉，如毛发损伤。（一）痛觉和伤害性感受„1.疼痛：是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。„痛觉是一种令人讨厌的包含性质和程度各不相同的复合感觉。„疼痛已被当今医学列为继呼吸、脉搏、血压、体温之后的第五大生命体征，疼痛的重要性受到国际医学界的广泛关注。„1)痛觉可为机体提供躯体受到威胁的警报信号，对机体具有保护功能。„2)痛觉常与自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应交织在一起。„3)由于疼痛感觉的复杂性及易受个体过去经验的影响，有极大的变异性，所以它比其他感觉更难研究。痛觉的特征„疼痛是损伤性刺激作用于人体所引起的一种不舒服的感觉，许多疾病都伴随有疼痛症状的出现，因此，痛觉作为对人体伤害和疾病的一种警报，能够引起人体产生一系列的防御性、保护性反应。„疼痛严重者还能造成中枢神经系统调节功能紊乱，表现为出汗、呼吸变化、血压变化、心率改变、恶心、呕吐等，甚至导致血压下降、心跳减弱等休克状态的发生，这就是医学上所称的“疼痛性休克”。无痛症„然而世界上竟然也有无痛觉的人，据《人体奇观》一书介绍，目前世界上已经发现无痛觉的人有50多例。„例如我国安徽省休宁县一个叫金晨的小女孩，从出生后6个月被父母发现是一个没有痛觉的人。无痛症表现„她在打针时从来不哭。„自己常咬伤舌头和手指时，尽管已是鲜血淋漓，也毫无痛苦的感觉。„有时会喝下刚刚倒出来的开水，舌头烫得起疱，她自己却会从容地把烫伤产生的疱皮撕下来。„她的右脚趾和右前臂都曾经骨折过，但是毫无疼痛的感觉。„如果给先天痛觉缺失者以引起平常人痛觉感觉的刺激。他们可以分辨出皮肤上的刺激点，却不能感受到疼痛。„1990年的研究表明先天无痛觉的无汗症病人神经生长因子受体TrkA基因缺失.2.伤害性感受（nociception）和痛觉（pain）的区别。„1)伤害性感受指伤害性刺激激活了的伤害性感受器所引起的信息在中枢神经系统的反应，表示组织损伤的信息。不一定与脑的功能活动有关。„2)痛觉是指发生在躯体某一部分的厌恶和不愿忍受的感觉，而且发生在脑的高级部位尤其是大脑皮质。人体的痛觉一般有如下一些特点：1引起疼痛的刺激是多种多样的，例如机械性的、温度过高或过低的、化学性的、生物性的，当刺激强度超过一定阈值时，都能引起痛觉。2痛觉往往是一种复合性的感觉，常常和其他感觉混合在一起，形成各种不同的疼痛感觉，可以描述为刺痛、钻痛、灼痛、胀痛、压痛、绞痛、酸痛、闷痛等，有的甚至是难以描述的疼痛。3人对痛觉一般不容易适应，而且在发生疼痛的时候往往还会伴有情绪反应，例如不愉快、焦虑、烦躁、不安等。(二)痛觉过敏和触诱发痛„1.在炎症和神经病理痛的病理条件下，会出现:„痛觉过敏（hyperalgesia）„触诱发痛（allodynia）„2.痛觉过敏表现为对伤害性刺激的敏感性明显增强。„触诱发痛是在生理状态下原本不能引起痛觉的刺激（如轻触）所诱发的疼痛。3.炎症引起的痛觉过敏又分为“原发性痛觉过敏”和“继发性痛觉过敏”。„1）原发性痛觉过敏源于伤害性感受器敏感性的增强，发生在损伤部位皮肤。„2)继发性痛觉过敏出现在损伤区周围皮肤。„“触诱发痛”是出现在病理条件下的原本并非伤害性刺激又是在非损伤区的皮肤引起的疼痛，它的刺激强度在Aβ传入纤维阈值范围内。二、伤害性感受器的概念、分类和特征„由于人类的高度进化，对外界环境中不同的刺激也具有专门的感觉器官来感受，由于各种感觉器官必须感受不同的外界刺激，所以这些感觉器官所分布的部位、形态、结构也就不同；„例如视觉器官、听觉器官、嗅觉器官分布在人体最上端的头部；„味觉器官位于进食的口腔内；„痛觉、冷热觉、触觉、压觉器官分布于全身的体表部位。（一）伤害性感受器„1伤害性感受器的概念：背根神经节和三叉神经节中感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分，称伤害性感受器。„DRG细胞是感觉传入的第一级神经元，属于假单极初级感觉神经元，胞体发出单个轴突在节内延伸一段长度后分为两支：一支为外周神经轴突，伸向外周组织，接受感觉信息；另一支为中枢轴突，将外周传入送至脊髓背角，完成初级感觉信息的传递。„根据节内细胞直径的大小，一般将细胞分为大、中、小三类。„以大鼠为例：小细胞直径6-20μm，主要发出无髓鞘的C类轴突纤维；中等细胞直径20-35μm，发出有髓鞘的Aδ轴突纤维；大细胞直径大于35μm，主要发出有髓鞘的Aβ轴突纤维。以上三类细胞分别简称C、Aδ和Aβ神经元。它是没有特化的C、Aδ类游离神经末梢，广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官。伤害性感受器„定位:大部分机体组织.„主要分布在:皮肤,关节面,血管壁,内脏器官.„没有伤害性感受器的器官:肺,大脑(脑膜除外).（二）伤害性感受器的分类1根据传入纤维的直径„①由细的有髓鞘Aδ纤维传导刺痛；„②由细的无髓鞘C纤维传导灼痛.2对伤害性刺激反应的性质„分为四类：温度、机械、化学和多觉伤害性感受器.„温度感受器：被热、冷刺激（45℃或5℃的温度）激活。„机械伤害性感受器：被机械损伤激活。„化学伤害性感受器：被组织胺、钾离子等化学物质激活。„多觉伤害性感受器：被伤害性机械、温度和化学刺激激活。Aδ伤害性感受器的分类„“Aδ伤害性机械感受器”：对高阈值机械刺激产生反应，又称为“高阈值机械感受器（HTM）”。„“Aδ伤害性多觉感受器”：对伤害性机械和热刺激均产生反应。C伤害性感受器的分类„C多觉伤害性感受器：被伤害性机械、温度和化学刺激激活。动物的大多数C伤害性感受器是属于多觉性的。„C伤害性机械感受器：只对强机械刺激起反应。在人类皮肤中只有C伤害性机械感受器。„寂静（Silent）伤害性感受器在生理状态下，有一定数量的C纤维对常规的伤害性刺激并不反应，而在组织有炎症时，才对伤害性刺激产生强烈的持续性反应。因而把这类新异的C伤害性感受器称之谓“寂静（Silent）伤害性感受器”或“睡眠（sleeping）伤害性感受器”，或“机械不敏感传入”。寂静（Silent）或睡眠(sleeping)伤害性感受器.„许多在正常情况下对用力弯曲关节这类刺激不产生反应的传入纤维，可在关节炎症时产生不断发展的持续性发放。„在炎症前不反应的传入纤维变得对各类机械刺激都很敏感。„这种敏感性的变化是在炎症出现后数小时发展起来的，因此这类感受器起着“炎症鉴别器”的作用。(三)疼痛的分类与特征.第一痛(快痛\刺痛)第二痛(慢痛\烧灼痛)Aδ纤维C纤维定位清晰定位模糊痛刺激终止时即消失.痛刺激终止时仍然持续.重复性刺激不能使感受器敏感性增加.重复性刺激使感受器敏感性增加.„传导皮肤痛觉的神经纤维有Aδ纤维、C纤维两种，由于它们的传导速度不同，因而损伤性刺激引起皮肤痛觉时可以先后出现两种不同性质的感觉；„开始是一种快速、定位比较清晰、比较尖锐的刺痛；„然后则由弥漫性剧烈灼痛所代替，灼痛持续的时间长，剧烈的灼痛难以忍受，而且往往伴有情绪反应，如烦躁不安、精神不振、睡眠不宁等。疼痛分为浅表痛和深部痛两大类„浅表痛：定位明确，由强刺激皮肤引起；„深部痛：定位模糊，源于肌肉、肌腱、骨膜、关节和内脏。„皮肤痛觉一般可见于皮肤上患有某种疾病、受到损伤的情况下。„内脏痛觉则可见于人体的大多数疾病，有时甚至是患有某些疾病的首发症状或者唯一的症状。„皮肤痛觉又叫躯体痛觉，包括皮肤和皮肤以外的深部组织受到刺激时出现的疼痛，皮肤的痛觉感受器是游离的神经末梢，任何形式的刺激只要达到了一定的强度，损伤了组织并使之释放出钾离子、氢离子、组织胺、5-羟色胺以及缓激肽类等化学性物质，都能通过刺激体内的化学感受器而引起痛觉，这些化学性物质中又以缓激肽的致痛作用最强。三.激活伤害性感受器的致痛性物质.K+损伤细胞5-HT血小板缓激肽(Bradykinin)血浆激肽原(kininogen)组织胺肥大细胞前列腺素花生四烯酸(AA)白三烯AASubstanceP,CGRP感觉神经末梢痛觉产生机理：„伤害性刺激组织内释放致痛物质（如K+、H+、组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等）游离神经末梢痛觉传入冲动中枢痛觉„普鲁卡因（局麻药，localnarcotics）是以封闭神经来阻断痛觉冲动的传入，吗啡则直接作用于中枢而达到镇痛的作用。（一）.致痛化学物质的来源1直接由损伤细胞中溢出的K+、H+、组织胺（HA）、ACh、5-HT和ATP等。„外源施加这些物质能使伤害性感受器发放增加.2在局部由损伤细胞酶促合成的物质，或是由损伤部位释放的酶降解血浆蛋白形成的缓激肽（BK）及白细胞游走带入到损伤区的物质。花生四烯酸PGE2环氧合酶-阿斯匹林神经末梢SP释放血浆激肽原缓激肽蛋白酶白细胞游走带入到损伤区的物质家族成员生理反应IL-1痛觉过敏、镇痛IL-2镇痛IL-6触诱发痛IL-8痛觉过敏IL-10镇痛NGF痛觉过敏GDNF痛觉过敏BFGF痛觉过敏TGFβ镇痛肿瘤坏死因子TNFα痛觉过敏干扰素INFγ痛觉过敏、镇痛生长因子白细胞介素BK3伤害性感受器被伤害性刺激激活后，由感觉神经末梢释放的速激肽类。（二）致痛性物质的作用途径„1直接作用：伤害性刺激使细胞损伤，导致K+的释放和BK、PG合成，K+和BK直接兴奋伤害性感受器的末梢，PG增加末梢对K+和BK的敏感性.2继发作用：伤害性传入冲动在向中枢传入的同时，还可通过纤维分叉处传向另一末梢分支，在外周末梢释放SP等递质和／或调质；释出的SP直接引起血管舒张和组织水肿，进而增加BK的积累；SP还可刺激肥大细胞和血小板释放HA与5-HT.3)持续作用：HA、5-HT在胞外浓度升高，继发地激活邻近的伤害性感受器，从而造成在伤害性刺激停止后的持续疼痛和痛觉过敏的发展.DRG流程图伤害性刺激局部组织损伤直接溢出致痛物质释放溢出酶合成与白细胞游走带入伤害性感受器自身释放感受器活动痛传入纤维传入脊髓背角四伤害性感受器的激活与致敏的机制（一）神经递质（初级感觉神经末梢释放的SP）的作用：SP是参与外周伤害性初级传入信息向脊髓后角神经元传递的神经递质。在正常动物的初级感觉神经元中参与伤害性信息传入的C纤维和Aδ纤维是SP阳性。„在外周组织有炎症反应时，许多在正常状态下“睡眠”的含SP的“寂静伤害感受器”激活，致使有更多SP阳性C纤维参与初级伤害性信息的传入。伤害性刺激激活含SP的细纤维将伤害性信息向中枢传入时，还可通过分叉引起另一末梢释放SP，后者可通过自分泌或旁分泌方式作用于在初级感觉神经末梢上SP的自身受体，兴奋自身或相邻神经元的末梢.初级感觉神经末梢上有SP的自身受体NK-1R.spR皮肤Aδ,CR炎症病理刺激可引起周围Aβ神经元发生解剖学的改变，原本不传导伤害性信息，不含SP的Aβ神经元变成合成SP，且出现SP受体的表达(触诱发痛)。spR皮肤AβGlu„这些SP自身受体的激活可能正反馈加强Aβ神经元的活动，增加向后角的冲动发放，参与触诱发痛的产生；„同时外周感受野明显扩大，并使原本只对高阈值刺激起反应的神经元变为对低阈值刺激也发生反应，从而调整了外周信息的输入量。„此外，其末梢与后角痛敏神经元形成新的突触，增加痛敏神经元的敏感性，反应阈值大大降低。(二).局部炎性介质对伤害性感受器的致敏作用„1.缓激肽(BK)是一种损伤组织局部产生的最强的内源性致痛物质。在损伤区特别是炎症部位其浓度可高达8μmol／L以上；„BK的代谢产物还可启动一个强有力的正反馈环路，