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新生儿败血症诊治专家共识修订关键点说明李刚三次修订？１９８６《新生儿败血症诊断标准初步方案》吴仕孝，中华儿科杂志？．专家意见或评论５Ｄ病例报道（低质量队列研究）４Ｃ单个队列研究（包括低质量RCT:如80％随访）基于病例对照研究的ＳＲ（有同质性）单个病例对照研究２ｂ３ａ３ｂ基于队列研究的ＳＲ（有同质性）２ａＢ单个ＲＣＴ研究“全或无”证据（有治疗以前所有患者死亡，有治疗之后有患者能存活；或者在有治疗以前一些患者死亡，有治疗以后无患者死亡）１ｂ１ｃ基于ＲＣＴｓ的ＳＲ（有同质性）１ａＡ描述证据级别推荐意见一、指南循证证据与推荐等级表１牛津推荐意见分级（ＯＣＥＢＭ）细菌SepsisSepticaemia真菌烧伤缺氧及再灌流损伤SIRS感染真菌寄生虫细菌二、定义创伤病毒其他其他焦建成，余加林．新生儿败血症诊断研究进展．中华儿科杂志２０１０，４８（１）：３２－３５二、诊断标准？新生儿败血症（疑似）初生７２小时内，有下列任何一项：①早产；②母亲有绒毛膜羊膜炎③母亲ＧＢＳ定植或感染④ＰＲＯＭ≥１８ｈ生后72ｈ内血培养阴性，间隔24h的连续两次血液非特异性检查＜２项阳性，则必须排除败血症？新生儿败血症（临床诊断）：有临床异常表现，满足下列条件中任何一项：①血液非特异性检查≥２项阳性②脑脊液检查异常③血中检出特种细菌的ＤＮＡ或抗原？新生儿败血症（确诊）：满足以上条件，再加上血培养、或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性？感染性休克：在诊断新生儿败血症前提下，合并心动过速及低灌注体征，如意识状态改变、周围脉搏比中心脉搏慢、皮肤花纹或肢端发冷、毛细血管再充盈时间＞３ｓ及尿量减少等三、危险因素（一）早发败血症（ＥＯＳ）：１．早产／低出生体重儿：EOS罹患率≥2500ｇ0.57‰，1500－2500ｇ1.38‰，1500ｇ10.96‰２．胎膜早破＞１８ｈ：７９％EOS患儿母亲有胎膜早破＞１８ｈ的病史（3a）可能是绒毛膜羊膜炎的表现，或为病原菌的入侵提供了机会羊膜腔微生物检出率是对照组的２．３倍如检出ＧＢＳ，发生ＥＯＳ为２０％，如伴胎膜早破而又没有预防性使用抗生素，ＥＯＳ概率３３％－５０％３．羊膜腔内感染：主要是指绒毛膜羊膜炎，患ＥＯＳ的概率是对照组的4.5倍最主要表现是母亲发热，以母亲体温＞３８℃为基本诊断条件，外加下述试验中的两项（ＷＢＣ＞１５０００／ｍｍ３，心率＞１００／分，胎儿心动过速（＞１６０／分），子宫触痛，羊水浑浊或发臭即可诊断上述三项危险因素在临床上常常共存，若同时有三项高危因素，则高度提示有ＥＯＳ的可能其他：频繁宫内检查、ＧＢＳ定植等三、危险因素（二）晚发败血症（ＬＯＳ）：院内感染、社区感染１．早产／低体重儿：＜２８ｗＬＯＳ概率超过１／３，ＥＬＢＷ为３０－４０％（2a）胎龄越小、体重越轻住院时间越长，发生院内感染的可能性就越大２．院内感染：机械通气、中心静脉置管（包括ＰＩＣＣ）、脐动脉／静脉置管（ＵＡＣ／ＵＶＣ）以及场外营养等都是ＬＯＳ明确的危险因素，这些有创操作不可避免的增加了细菌进入新生儿血液循环的可能性(2a)３．在中国部分欠发达地区不良行：不洁处理脐带、挑马牙、挤乳房、挤痈疖等EuroNeoNet2012四、病原菌五、临床表现血液系统出血，紫癜中枢神经系统嗜睡、少吃少哭少动、激惹，惊厥，原始发射减弱，肌张力下降，尖叫，前囟饱满泌尿系统少尿及肾功能衰竭循环系统面色苍白，四肢冷，心跳过速、过缓，皮肤大理石样花纹低血压或毛细血管充盈＞３ｓ呼吸系统窒息，呼吸困难以及呼吸暂停，发绀等消化系统黄疸、腹胀，呕吐或积乳，腹泻及肝脾肿大全身发热，体温不稳，反应差，喂养差，水肿及高乳酸血症系统表现还应注意：部分ＥＯＳ患儿临床表现不典型（尤其是早产儿）部分患儿刚出生没有表现，但很快出现休克、DIC以及死亡临床诊断将更多依靠产前高危因素及实验室检查血培养量(ml)CFU=4/mlCFU=1/ml0.50.810.361.00.920.602.00.990.82？对于低水平的菌血症（≤4CFU/mL），送0.5ｍｌ血不可靠•25%的新生儿脓毒症处于这水平(≤4CFU/mL)？但＞１／２送去做培养的血标本量少于0.5mL.Volumeofbloodsubmittedforculturefromneonates.JClinMicrobiol.1986;24(3):353–356如果可能，送１ｍｌ血做培养！SchelonkaRL.JPed1996六、实验室检查—针对细菌血培养•128914新生儿的队列研究：－在生后７天内，只有２％培养（＋）－＜１％报告GBS，大肠埃希菌，或其他已知严重的新生儿致病菌－绝大多数（９８％）不能经培养来证明脓毒症ReeseH.EmpiricUseofAmpicillin/Cefotaxime,ComparedWithAmpicillin/Gentamicin,forNeonatesatRiskforSepsisIsAssociatedWithanIncreasedRiskofNeonatalDeathPediatrics.2006;117;67六、实验室检查—针对细菌血培养？对于ＥＯＳ，尿培养意义不大？对LOS，尿培养有诊断价值：其灵敏度为100％，特异度为１４％~８４％？尿袋中细菌假阳性率较高，特异度较低，污染所致？采用耻骨上膀胱穿刺(SPA）抽取尿液才能符合尿培养标本要求六、实验室检查—针对细菌尿培养？病原特异性核酸检测：菌种特异性DNA设计不同引物或者探针灵敏度较培养高（79－100％，2a），检测病原菌谱很窄？广谱病原核酸检测法：16ｓｒDNA序列保守序列设计引物可鉴定出细菌和细菌组合；但特异性较差，假阳性：一过性的菌血症、标本污染？共同缺点：无法提供病原菌的耐药信息六、实验室检查—针对细菌核酸和抗原检测白细胞（WBC）总数GA36w（×10^9/L）GA28-36w（×10^9/L）GA28w（×10^9/L）一般情况：下限3.51.00.5高峰时（生后8-12h）：上限28254.1下限7.53.51.5（一）白细胞及粒细胞总数：在EOS中诊断价值不大，显著减少比显著增高更有价值。中性粒细胞数目与日龄及胎龄关系密切不同胎龄白细胞总数在EOS诊断的正常值六、实验室检查—针对机体反应血液非特异性检查（二）不成熟中性粒细胞/总中性粒细胞（I/T）比值：-在诊断EOS的价值极大-可能在25-50%无感染患儿中升高-阴性预测值高达99%六、实验室检查—针对机体反应血液非特异性检查（三）血小板数量-诊断新生儿败血症中特异度及灵敏度均不高-在判断预后上有价值，血小板低提示预后不良（四）C反应蛋白(CRP)-推荐界值：8mg/L,生后6h定为3mg/L，生后6-12h定为5mg/L-EOS刚出生时CRP值可能不高-排除感染依据：在生后或者怀疑感染后8-24h+再延24h后进行连续测定，如果两次CRP均正常，其对败血症（包括早发以及晚发）的阴性预测值达到99.7%，可以作为停用抗生素的指征六、实验室检查—针对机体反应血液非特异性检查（五）降钙素原（PCT）六、实验室检查—针对机体反应血液非特异性检查-感染后6小时开始升高，12小时左右达到峰值Weckermann,R.ProcalcitonintoGuideAntibioticTherapyinLowerRespiratoryTractInfectionsanSepsis.Biomarkers201230:3PCT值抗生素使用的建议0.25ug/L0.5-1.0ug/L＞1.0ug/L0.25-0.49ug/L强烈反对不推荐推荐强烈推荐每日复查PCT，连续3天动态观察PCT值的变化，评估是否尽早停用抗生素。考虑其他诊断。没有使用抗生素的情况下，６－１２小时后复查ＰＣＴ。如果临床不稳定，有免疫抑制或高风险，需重新考虑诊断。ＰＣＴ在开始启用抗生素时的建议强烈建议对所有疑似感染的患者使用抗生素，根据PCT结果调整PCT值抗生素使用的建议＜0.25ug/L≥0.5ug/L和下降＜80%≥0.5ug/L和增高或没有下降0.25-0.49ug/L或下降＞80%强烈建议停止使用建议停止使用不推荐停止强烈不推荐停止若临床不稳定，可考虑继续使用。PCT持续增高或每日下降≤10%提示预后不佳及感染未得到有效控制。考虑扩大抗生素的覆盖率及进一步诊治。ＰＣＴ在停用抗生素中的建议血液非特异性检查的筛查组合•Ⅰ类组合：CRP+PCT+中性粒细胞绝对值+I:T比值•Ⅱ类组合：WBC总数+血沉+血小板总数等•不同批次中只要≥2项阳性就有诊断价值•Ⅰ类较Ⅱ类诊疗价值更大•需要注意的是，就算是联用非特异性指标，其对新生儿败血症的阳性预测值仍然不高脑脊液检查•23%的新生儿败血症患儿患脑膜炎，腰穿常常是常规检查•新生儿脑膜炎患儿中，高达38%的患儿血培养阴性•腰穿应该在血培养阳性，临床感染指标严重，以及抗感染效果不佳的患儿中使用•所有化验需要在取标本后2h内完成，否则糖浓度和WBC会下降•足月正常儿，WBC20个/mm3，当脑膜炎发生时，中位数可以增加到110个/mm3（胎龄34W）到477个/mm3(胎龄34W)。脑脊液白蛋白及血糖的含量则与年长儿类似•国际上认为脑脊液参考界值为WBC20个/mm3，糖240mg/L(或当时血糖的40%(D)，蛋白1.7g/L抗生素对ＣＳＦ影响？腰穿前７２小时内用抗生素：占儿童化脑的３５％？使用抗生素＞12hｖｓ未用或＜４ｈ内使用－－CSF：糖中位数明显高；蛋白质中位数明显低？然而，ＷＢＣ和中性粒细胞数（ＡＮＣ）→无影响Ｎｉｇｒｏｖｉｃ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ2008；122：726–730七、抗生素治疗原则？无论是ＥＯＳ还是ＬＯＳ，一旦怀疑即开始使用抗生素？然后根据血培养及药敏结果以及其他非特异性检查换用或者停用抗生素？开始使用抗生素指征：－ＥＯＳ：围产期的高危因素及早产（不成熟）的程度－ＬＯＳ：既要考虑高危因素如插管等，也要考虑临床表现以及实验室检查数据新生儿早发败血症处理流程绒毛膜羊膜炎；胎膜早破≥18小时a；极早产危险因素出生后尽早行血培养诊断试验1结果出来前经验性使用广谱抗生素治疗抗生素进一步管理血培养阳性；患儿有异常表现血培养阴性婴儿一般情况可非特异性检查正常血培养阴性；婴儿一般情况可非特异性检查异常继续使用或更换抗生素；行腰椎穿刺术b24小时后复查两次阴性患儿母亲在妊娠及分娩过程中曾使用抗生素，则继续使用抗生素诊断试验2生后48-72小时内停止使用抗生素生后6-12小时行非特异性检查抗生素使用原则（１）准确鉴别需要用抗菌药的病人：－ＬＯＳ：经验性使用抗生素，有条件根据两次血培养药敏结果进行调整－ＥＯＳ：经验性选用广谱抗生素组合，对ＧＢＳ、大肠埃希菌、李斯特菌敏感（２）用当地的流行病学资料选择经验性抗菌治疗：－如果当地的多重耐药杆菌比例不高，禁止经验性使用美洛培南（３）避免选有重叠抗菌效果的制剂：－如避免同时使用甲硝唑以及美洛培南（４）当得到培养结果应调整抗菌药：－仔细解读微生物检查结果，将广谱调整为窄谱－调整后临床效果不佳，则以临床效果为准（５）监测抗生素毒性、优化剂量、用药途径和疗程：－当病人出现肾脏功能损害时，应该降低抗生素使用剂量（６）建立跨学科抗菌药管理团队：－实行审计、反馈、授权、处方限制等制度抗生素的选择•ＥＯＳ：－在血培养和其他非特异性检查结果出来前，尽早针对G+、G-细菌，经验性使用氨苄西林（或青霉素）＋第三代头孢菌素作为一线抗生素组合，－西方国家最常见使用氨苄西林＋氨基糖苷（主要是庆大霉素）•ＬＯＳ：－在得到血培养结果前，考虑到NICU里凝固酶阴性葡萄球菌CNOS）以及金黄色葡萄球菌较多，可根据地区的耐药谱，经验性选用苯唑西林、萘夫西林（针对表皮葡萄球菌）或者万古霉素代替氨苄西林联用第三代头孢或者氨基糖苷类药物－怀疑铜绿假单胞菌感染则用头孢他啶＋氨基糖苷类药物（血药浓度监测以及耳聋相关基因检测的情况下）－对于极低出生体重儿或者27W早产儿有专家认为应当预防性使用呋喃唑酮等抗真菌药（尚有争论）抗生素疗程•１０－１４ｄ或者好转