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纳米高分子材料在医学领域的研究进展摘要：纳米高分子材料突破传统理念，发展迅猛，在生物技术、生命科学等高新技术中都有广阔应用前景。本文综述了纳米科学技术在高分子材料领域的研究现状，重点论述了纳米高分子材料在生物医学领域中的应用，并对其发展前景提出展望。关键词：高分子材料；纳米技术；医学用途1引言纳米材料是晶粒尺寸小于100nm(纳米)的单晶体或多晶体。所有的纳米材料具有三个共同的结构特点：(1)纳米尺度的结构单元或特征维度尺寸在纳米数量级(1～100nm)；(2)有大量的界面或自由表面；(3)各纳米单元之间存在或强或弱的相互作用。由于这种结构上的特殊性，使纳米材料具有一些独特的效应，主要包括小尺寸效应和表面或界面效应．因而在性能上与相同组成的传统概念上的微米材料有非常明显的差异，表现出许多优异的性能和全新的功能，已在许多领域展示出广阔的应用前景，引起了世界各国科技界和产业界的广泛关注。纳米材料包括纳米材料无机材料、纳米聚合物材料、纳米金属材料、纳米半导体材料及纳米复合材料等。它们在许多方面显示出重要的应用价值，纳米材料在各个领域中的应用研究与开发正在兴起并已形成趋势，纳米材料在生物医学领域中的应用也近些年刚刚开始的，随着人们对纳米材料所具有的独特性能的深入认识和开发，预期将会有更快、更大的发展。高分子材料学研究范围广泛。世界各国在高分子新材料、新技术、新原理的研究方面竞争十分激烈。而纳米技术的发明与创造更是材料科学领域的奇迹，必将引领材料科学与工程技术乃至整个科学领域一场全新的技术革命。1.1纳米科技与高分子材料的邂逅高分子材料学的一个重要方面就是改变单一聚合物的凝聚态，或添加填料来使高分子材料使用性能大幅提升。而被称为“2l世纪最有前途材料”的纳米材料，是材料科学与工程界的研究开发热点[1]。纳米微粒的小尺寸效应、表面与界面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应能在声、光、电、磁、力学等物理特性方面呈现许多奇异的物理、化学性质。金属、无机非金属和聚合物的纳米粒、纳米丝、纳米薄膜、纳米块体以及由不同组元构成的纳米复合材料，可实现组元材料的优势互补或加强。通过微乳液聚合方法得到的纳米高分子材料具有巨大的比表面积，纳米粒子的特异性能使其在这一领域的发展过程中顺应高分子复合材料对高性能填料的需求，出现了一些普通微米级材料所不具有的新性质和新功能，纳米科技与高分子材料科学的交融互助对高分子材料科学突破传统理念发挥了重要作用。1.2纳米高分子材料纳米高分子材料也可以称为高分子纳米微粒或高分子超微粒，粒径尺度在1～lO0nm范围内，纳米高分子材料主要通过微乳液聚合的方法得到。这种超微粒子具有巨大的比表面积，出现了一些普通微米材料所不具有新性质和新功能，已引起了广泛的注意，对于微乳液聚合制备的纳米高分子材料的应用研究，近年来刚刚开始，预期不久以后将有更大的发展。聚合物微粒尺寸减小到纳米量级后使高分的特性发生了很大的变化．主要表现在表面效应和体积效应两方面。表面效应是指超细微粒的表面原子数与总原子数之比随着粒径变小而急剧增大，表面原子的晶场环境和结合能与内部原子不同，因缺少相邻原子而呈现不饱和状态，具有很大的活性，它的表面能大大增加，易与其它原子相结合而稳定下来。体积效应是由于超微粒包含的原子数减少而使带电能级间歇加大，物质的一些物理性质因为能级间歇的不连续而发生异常。这两种效应具体反映在纳米高分子材料上，表现为经表面积激增，粒子上的官能团密度和选择性吸附能力变大，达到吸附平衡的时间大大缩短，粒子的胶体稳定性显著提高。这些特性为它们在生物医学领域中的应用创造了有利条件。目前，纳米高分子材料的应用已涉及免疫分析、药物控制释放载体及介入性诊疗等许多方面[2]。2纳米高分子材料在生物医学领域中的应用纳米生物技术是国际生物技术领域的前沿和热点问题，在医药卫生领域有着广泛的应用和明确的产业化前景，特别是纳米药物载体、纳米生物传感器和成像技术以及微型智能化医疗器械等，将在疾病的诊断、治疗和卫生保健方面发挥重要作用。当前纳米生物技术研究领域主要集中在以下几个方向：纳米生物材料、纳米生物器件研究和纳米生物技术在临床诊疗中的应用。2.1药物载体2．1．1缓控释性制备纳米缓控释系统的高分子载体材料以合成的可生物降解的聚合物体系和天然的大分子体系为主，前者如聚氰基丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、乳酸一乙醇酸共聚物等，它们在体内通过主链酯键的水解而降解，降解产物对人体基本无毒性；后者如天然的蛋白、明胶、多糖等。活性组分(药物、生物活性材料等)通过溶解、包裹作用位于纳米粒子内部，或者通过吸附、附着作用位于粒子表面。药物经过载体运送后，药效损伤很小，而且还可以有效控制释放，延长药物的作用时间。纳米高分子材料作为载体，与各类药物之间，无论是亲水性的、疏水性的药物或者是生物大分子制剂，都有良好的相容性，因此能够负载或包覆多种药物，同时可以更有效地控制药物的释放速度。纳米高分子材料作为药物缓控释的载体，是一种新型的控释体系。制备纳米控释系统的方法主要有以不同单体通过聚合反应制备纳米微粒的乳液聚合和界面聚合技术，以及利用高分子聚合物超声乳化，溶剂挥发法制备纳米微粒的技术。2．1．2靶向性纳米粒进入体循环以后，主要被肝、肾、骨髓等处网状内皮细胞(RES)的巨噬细胞吞噬，具有器官靶向性。聚α一氰基丙烯酸丁酯纳米粒(PBCA—NP)具有生物利用度高，释药速率可控、靶向性，能够改变药物体内分布[3]，用PBCA—NP包载庆大霉素，发现小鼠腹膜的巨噬细胞和大鼠的肝细胞对庆大霉素的吸收明显高于直接对庆大霉素溶液的吸收。高分子胶束作为新型纳米靶向给药系统是功能高分子材料的又一新应用。胶束直径在200nm以下，疏水嵌段组成的核可以通过化学键或物理包埋将药物增溶结合在核中，如果使用的材料是热敏性的高分子，则载药胶束释放受温度控制。当低于低临界溶解温度(LCST)，胶束的热敏外层为亲水性，在血液循环中转运药物，不易被RES吞噬；当高于LCST时，热敏外层呈疏水性，胶束破坏而发生聚集，释放药物。通常肿瘤部位常有较高的温度，利用该生理病理特点可实现主动靶向。目前研究的可降解型高分子胶束有聚乙二醇一聚乳酸嵌段共聚物等[4]，聚谷氨酸(PBLG)有良好的生物相容性和降解性，与聚异丙基丙烯酰胺(PIPAAm)形成两亲性嵌段共聚物，在一定条件下可形成胶束[5]，PBLG在体内蛋白酶作用下断裂成无毒小分子。在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合亲水性聚合物，形成一层或多层保护性的亲水衣膜，可阻碍调理作用，制成“隐形”纳米粒。同时满足亲水性和柔韧性要求的聚合物有聚乙二醇(PEG)、poloxamer、poloxamine、聚山梨酯8O(Tween80)等，其中PEG免疫原性和抗原性极低，且通过FDA认可作为人体内使用的聚合物，被广泛研究和使用[6]。研究表明，隐形高分子链的链长与密度都与隐形作用有关。但由于血浆蛋白的吸附不可能完全被排除，所以高分子链长和链密度并非越大越好，达到一定程度后排除血浆蛋白的能力就不再明显了。避开了肝脏枯否氏细胞吞噬的隐形纳米粒，可转运至其他组织和器官或长时间存在于体循环中。在经过多次循环后，可显著地浓集于体内其他组织或器官，达到靶向性的目的。Peracehia等[7]发现，经放射性标记的平均粒径为150nm的聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG—PHDCA)(1：5)纳米粒尾静脉注射入雌性OF1鼠后，肝脏积聚相对于未PEF化纳米粒明显减少，即使是静注后24h，只有40％放射量可以在肝中观察到，而未PEG化纳米粒，仅注射后3min就可以观察到90％放射量。PEG一2PHDCA(1：5)纳米粒在肺和骨髓中量也很少，但3h脾中含有注射量的10％，以单位重量计，脾中量远远高于肝中量。在体内注射前，在体外以鼠巨噬细胞J774考察了PEG—PHDCA聚合物的毒性，聚合物PHDCA毒性由于PEG化而下降。原因可能在于PEG化的纳米粒，由于PEG链的空间位阻作用降低了粒子与细胞的相互作用程度。另外，多数药物为疏水性，它们与纳米颗粒载体偶联时，可能产生沉淀，利用高分子聚合物凝胶成为药物载体可望解决此类问题。因凝胶可高度水合，如合成时对其尺寸达到纳米级，可用于增强对癌细胞的通透和保留效应。目前，虽然许多蛋白质类、酶类抗体能够在实验室中合成，但是更好的、特异性更强的靶向物质还有待于研究与开发。而且药物载体与靶向物质的结合方式也有待于研究(目前主动靶向给药系统大多尚处于试验研究阶段，其发展还有许多问题有待解决，如载体自身的稳定性、病变组织细胞表面抗原和受体的异质性、如何提高药物／抗体分子比等)。2．1．3给药途径的突破Damage等[8]用界面聚合方法制备的含胰岛素的聚氰基丙烯酸异己酯纳米胶囊，给禁食的糖尿病大鼠单次灌胃，2d后起效，使血糖水平降低50％～6o％。按每千克体重5O单位胰岛素，以纳米胶囊形式给药，降血糖作用可维持20d；而在同样的实验条件下，口服游离的胰岛素却不能降低血糖水平。纳米胶囊的包裹能够避免胰岛素受分解蛋白酶的作用，而且由于纳米胶囊是通过细胞间质穿过肠道并进入血液循环的，从而显示其系统药效。这种方法是在对利用糖蛋白和糖肽结合纳米胶囊向肠壁传递的受体研究中提出的。载药纳米粒子的胶体悬浮液滴眼后，能使药物经角膜的吸收增加，作用增强或延长，副作用减少。Zimmer等[9]用乳液聚合法制备了载有匹鲁卡品的聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒子，在兔眼内压增高的动物模型中证明，与药物水溶液相比，载药纳米粒子悬浮液滴眼后，对眼无刺激性，并能使药物在房水中的AUC增加，消除半衰期延长，药效学与药动学一致；在低药物含量时，显著延长药物作用时间。2．2基因载体[10]基因转移载体是目前纳米生物材料研究中的热点且有较好基础，对研究药物输送的学者具有极大诱惑力。用纳米控释系统输送核苷酸有许多优越性，如能保护核苷酸，防止降解；有助于核苷酸转染细胞，并可起到定位作用；能够靶向输送核苷酸。Chavany等研究了聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子吸附寡核苷酸的影响因素，证明了无论在缓冲液还是在细胞培养基中，结合在纳米粒子上的寡核苷酸都具有对抗核酸酶的作用，防止了核苷酸的降解，并通过细胞对纳米粒子的吞噬作用而增加了寡核苷酸进入细胞内的量，同时增强了其在细胞内的稳定性。Godard等将胆固醇结合到十二聚体的寡脱氧核糖核酸上，形成复合物，该复合物通过胆固醇基团吸附到聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子上，然后转染人类膀胱癌细胞T24，该复合物能与Haras原癌基因mRNA变异区互补而形成双螺旋，从而起到反义效果，抑制了人类膀胱癌细胞T24在培养基中的增生。纳米控释系统在体内同样能保护寡核苷酸，防止降解。2．3免疫分析[11]免疫分析作为一种常规的分析方法，在蛋白质、抗原、抗体乃至整个细胞的定量分析上发挥着巨大的作用。在特定的载体上，以共价结合的方式固定对应于分析对象的免疫亲和分子标识物，将含有分析对象的溶液与载体温育，通过显微技术检测自由载体量，就可以精确地对分析对象进行定量分析。在免疫分析中，载体材料的选择十分关键。纳米聚合物粒子，尤其是某些具有亲水性表面的粒子，对非特异性蛋白的吸附量很小，因此已被广泛地作为新型的标记物载体来使用。2．4介入治疗[12]纳米高分子粒子还可以用于某些疑难病的介入性诊断和治疗。纳米粒子的直径比红血球(6—9μm)小得多，可以在血液中自由运动，因此可以注入各种对机体无害的纳米粒子到人体的各部位，检查病变和进行治疗。目前已有的动物实验结果表明，将载有地塞米松的乳酸一乙酸共聚物纳米粒子，通过动脉给药的方法送入血管内，可以有效治疗动脉再狭窄，而载有抗增生药物的乳酸一乙醇酸共聚物纳米粒子经冠状动脉给药，可以有效防止冠状动脉再狭窄[13]3纳米生物医用复合材料纳米无机/有机生物医用复合材料的构想源于天然组织，实际上，人体的绝大多数组织都可以视为复合材料．其中牙齿和骨骼就是由纳米磷灰石晶体和高分子组成的纳米复合材料，它们都具有良好的力学性能，通过对天然硬组织的模仿．人们已经制备出一些纳米生物医用复合材料一1994年英国W．