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第六章遗传病的诊断与防治《医学遗传学》课件董贞荣三峡大学护理学院第1节遗传病的诊断分为产前诊断、症状前诊断和现症病人诊断三种类型。其诊断方法包括：普遍性诊断：即与一般疾病相同的诊断方法，通过对病史、症状、体症、实验室检查等所获资料进行诊断。遗传学的特殊诊断：主要是指染色体检查、、生化分析、家系分析、皮肤纹理分析等。一、遗传病的临床诊断1.症状和体症苯丙酮尿症：智力发育不全，特殊腐臭尿液。半乳糖血症：智力发育不全伴有白内障，肝硬化。先天愚型：智力低下伴有眼间距宽，眼裂小，外眼角上斜。2.询问和调查病史：主要着重于患者的家族史、婚姻史和生育史。系谱分析常用的步骤①确定是否为遗传病。②确定遗传病的遗传类型。③进一步确定其遗传方式或染色体变异类型。④根据遗传方式确定家系中每个成员的基因型。⑤按照遗传规律估计可能的发病风险。⑥根据发病风险对家庭成员提出处理意见。二、系谱分析进行系谱分析应注意的问题1.系谱的系统性、完整性、可靠性。2.显性的延迟显性、不规则显性、外显不全等。3.性染色体疾病与伴性遗传相区别。4.显隐性的相对性。不同的观察指标会得出不同的结论。5.注意新的基因突变。就是利用细胞学技术进行检查，主要包括染色体检查、性染色质的的检查。1.染色体检查又称为核型分析，是确诊染色体病的主要方法。标本来源：外周血、绒毛、羊水中胎儿脱落细胞、脐带血、皮肤等各种适于培养，容易获得染色体标本的细胞。三、细胞遗传学检查染色体检查的指征①有明显的智力发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形者；②夫妇一方有染色体异常；③族中已有染色体异常和先天畸形的个体；④多发性流产的妇女及其丈夫；⑤原发性闭经和女性不育症；⑥无精子症男性和男性不育；⑦两性内外生殖器畸形者；⑧疑为先天愚型的患儿及其父母；⑨高龄孕妇；⑩原因不明的智力底下伴有大耳朵、大睾丸和（或）多动症。2.性染色质检查检查材料：发跟鞘细胞、皮肤、口腔粘膜细胞，女性阴道上皮细胞、羊水中胎儿的脱落细胞。方法特点：方法简单，费用少，但是对疾病的诊断价值不如染色体检查。主要用于疑为两性畸形、性染色体数目异常的疾病诊断或产前诊断。四、生化检查生化检查是从分子水平上诊断遗传病的一种方法，是临床上诊断单基因病的首选方法。通过生化手段定性、定量地分析机体中的酶、蛋白质及其代谢产物，这些产物反映了基因的病变。苯丙酮尿症：血清中的苯丙氨酸；尿中苯乙酸。DMD：血清中的磷酸肌酸酶活性粘多糖病：尿中的硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素。生化检查的优点1.材料容易获得，不受细胞类型的限制；2.不受基因表达的时空限制。3.不受年龄的限制；4.可以于发病前做出诊断；5.方便有效，迅速准确，携带者也可以有效检出。难点在于，对大多数疾病尚未找到合适的基因诊断方法，另外由于遗传异质性、基因突变的多样性，一种基因诊断方法对同一疾病往往有很大差异。1.产前诊断的方法1.X-ray检查2.超声波检查3.胎儿镜4.羊膜穿刺5.绒毛吸取术6.脐带穿刺术7.孕妇外周血分离胎儿细胞8.植入前诊断五、产前诊断产前诊断：又称为宫内诊断，在出生前对是否患有某种遗传病或先天畸形作出准确诊断。水肿水肿胎羊水过多或过少脸和颈腮裂囊、腭裂、唇裂水囊状淋巴管瘤眼间距宽、小颌胸先天性心脏病肺腺囊肿样畸形隔疝胸膜积液肺发育不全小胸腔可用超声波做产前诊断的疾病腹十二指肠闭锁食管闭锁腹裂畸形、脐膨出肾多囊肾、肾盂积水肾发育不全骨骼异常无指（趾）畸形缺指（趾）、多指（趾）骨折、短肢畸形骨骼（软骨）发育不良胸骨发育不全前肢曲骨发育不良磷酸酶过少症脊柱后凸、成骨不全短肋多指I(II)型先天性脊柱骨髓发育不良致死性发育不良遗传性血小板较少症伴绕骨缺失羊膜穿刺：又称为羊水取样。抽取羊水的最佳时间是妊娠16~20周。主要用于染色体分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查、DNA分析。绒毛吸取术：又称为绒毛取样。在B超的监视下经宫颈部取样，一般于妊娠9~10周时进行。主要用于染色体、DAN分析、酶和蛋白质检测。脐带穿刺术：是在妊娠的中晚期，一般是17~32周，在B超的引导下经母体抽取胎儿脐静脉血。对那些已经错过绒毛吸取、羊膜穿刺的孕妇非常适用。孕妇外周血分离胎儿细胞：是一项非创伤性产前诊断技术。孕妇外周血中的胎儿细胞至少有三种：滋养叶细胞、有核红细胞、淋巴细胞。但含量不多，其检测识别是关键。七、皮纹检查1、人类正常皮纹皮肤纹理（简称皮纹）是指人的手指、掌面、足趾和跖面的皮嵴和皮沟走向不同而形成的皮肤纹理图形。每个人都有特殊的皮肤纹理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且终生不变。遗传病往往具有特殊的皮纹特征，皮纹检查是遗传病诊断的一种辅助手段。指纹类型三叉点即三组方向的嵴纹的交汇点。总指嵴纹数从箕形纹或斗形纹的中心点到三叉点画一直线，这条直线跨过的嵴纹数目，称为嵴纹计数。弓形纹无三叉点，其嵴纹数为0，箕形纹有一个三叉点故有一个嵴纹数，斗形纹有两个三叉点故有二个嵴纹数（取两个中较大的为准），将十指嵴纹数相加，即为总指嵴纹数（TFRC）。掌纹：手掌中的皮纹称为掌纹，比较重要的是轴三叉点和atd角。褶线：褶线是指手指和手掌的关节弯曲活动处明显可见的褶纹，分别称为指褶线和掌褶线。拇趾球部纹型：人的脚趾和脚掌上的肤纹，称为趾纹和跖纹，但具有临床意义的只涉及拇指球部纹型，主要有：近侧弓、腓侧弓、胫侧弓、远侧箕、腓侧箕、胫侧箕及斗形纹等。皮纹检查与应用①21三体综合症（先天愚型）：斗形纹减少，箕形纹增多，TFRC较少，小指常是单一指褶线，大约有一半患者出现通贯手，atd角常60°，70%以上患者拇趾球区为胫侧弓形纹。②18三体综合症：弓形纹比例增高，80%患者有7个以上手指为弓形纹（正常人仅约1%），故TFRC值低，多为通贯手，约25%患者为t〃，约40%的患者小指上为单一褶线。③13三体综合症：桡箕和弓形纹显著增高，故TFRC值低，一半患者双手为通贯手，轴三叉远移，约81%患者为t〃，拇趾球区腓侧弓占42%。④性腺发育不全综合症：患者TFRC值显著增加，atd角增大，通贯手亦有所增加，拇趾有大斗形纹和远箕。⑤先天性睾丸发育不全综合症：弓形纹增加，TFRC值降低。第2节遗传病的预防一、遗传病预防的概念及意义遗传病的预防包括研究遗传病发生的规律，制定相应的措施，贯彻以预防为主的原则，加强医学科学技术的投入，普及遗传学知识，防止遗传病患儿的出生。目前对遗传病的治疗方法有限，所以遗传病的预防就显得格外重要。二、遗传病的预防措施（一）环境保护能损害遗传物质的环境因素有：①电离辐射：可导致基因突变或DNA的损伤，如射线、电磁波、放射性核素等。②某些化学品，如除草剂和杀虫剂、5-溴脱氧尿嘧啶等，可导致染色体畸变、癌变和先天畸形。③某些食品，如食用色素、咖啡因、可可碱等可导致染色体畸变。④某些药物可损伤生殖细胞或导致先天畸形。如毒品、尼古丁、乙醇等；孕妇禁忌药物如肾上腺素、苯、甲苯、甲氨蝶呤等。⑤病毒：风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等。（二）群体普查普查方法与注意事项：①选点要有代表性，应包括城市、农村、山区等不同特点的人群。②建全普查系统，普查人员应包括临床医生和医学遗传专业人员，以及基层医务人员。③按从初筛、实验检查到确诊三步骤逐步普查。④做好充分准备。制定诊断标准，设计简介可行的筛查表等。（三）新生儿筛查目前我国主要对苯丙酮尿症、半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、先天性甲状腺功能低下患儿进行筛查。（四）携带者的检出携带者表现型正常，但带有致病基因。一般包括：隐性遗传病的杂合体；显性遗传病的未显者；表现型尚正常的晚发型遗传病患者；染色体平衡易位的个体。(1)婚前咨询：男女双方或一方或亲属中有遗传病患者，婚后会出生同样遗传病患儿？双方中一方患有某种疾病，但不知是否是遗传病，可否结婚，能否传给后代，如果结婚对后代的影响有多大？双方有一定的亲属关系，能否结婚，对后代有无影响？1．遗传咨询的对象及常见内容（五）遗传咨询(2)生育咨询：婚后不孕是否有遗传因素？女方习惯性流产是否可再生育？采取什么措施？生育过某种病的患儿，再生育能否会出现同样情况？双方之一或亲属中有某种遗传病患者，他们生育的后代能否患同样的病？几率多大？(3)一般咨询：亲子鉴定；两性畸形者如何转变性别？能否结婚、生育？本人或亲属所患疾病是否为遗传病？能否治疗？已生过遗传病患儿者想要第二胎，政策法规是否允许再生？2．遗传咨询的步骤(1)遗传登记和病历填写(2)随访：利用随访扩大对家庭成员的调查。(3)检查：对患者做必要的体检，有时还需扩展到其一级亲属，特别是其父母。(4)注意：①遗传病与先天性疾病，遗传病与家族性疾病区别；②无家族史不能排除遗传病；③有些遗传病是迟发的，对这些尚未充分有临床表现者，不能仓促判定为非遗传病；④对那些因某种原因而有意隐瞒病史者不能忽略。(5)遗传病再发风险的估计(6)提出遗传建议和与咨询者商讨对策包括劝阻结婚、避孕、绝育、人工流产、人工授精、产前诊断、积极治疗改善症状等措施。咨询医生还应当主动追溯家属中其他成员是否患有该病，特别是查明家属中的携带者，对其亲属作出遗传建议，这样可以扩大预防效果遗传咨询的病例举例例1：某妇女曾生育过一先天愚型患儿，现再次妊娠，惧怕再生同病患儿前来咨询。对此例需先核实患儿核型是否21-三体性。如果证实核型为47，XX（XY），＋21，则其再发风险为1／650～1／1000。如果此妇女已32岁则再发风险会增加至1／1000（即6倍到10倍）。又如果发现母亲为易位型携带者，则风险率大大增高，此时应嘱该妇女作绒毛、羊水细胞的产前细胞遗传学诊断。例2：一对夫妇因生育了一个智力低下的患儿前来就诊，咨询能否治疗？如再生育是否会出现同样情况？导致智力低下的原因非常多，首先应分析主要原因。（1）染色体病：21三体性是引起智力低下最常见的原因，占MR的10％左右。列第二位的是脆性X综合征。因此对智力低下的患儿作染色体检查是必要的。（2）单基因病：常染色体隐性遗传（AR）的智力低下较多见，如苯酮尿症、半乳糖血症、同型恍氨酸尿症、溶酶体贮积症（尤其是粘多糖病）、小头畸形等。这类疾病约占MR的5%左右。X-连锁隐性遗传病引起的智力低下者首推G6PD缺乏症，导致新生儿黄疸诱发核黄疸。（3）多基因病这类疾病占MR的15%~20%，但是往往表现为中度智力低下，双亲智商偏低。（4）环境因素包括产伤、新生儿窒息缺氧、风疹、巨细胞病毒、致畸药物或毒物、宫内生长迟缓等。第3节遗传病的治疗目前还没有彻底的根治办法，主要为改善症状。一、手术治疗1．矫正畸形：先天性心脏病的手术矫正；唇裂和（或）腭裂的修补；多指（趾）症的切除等。2．改善症状：切除脾治疗某些遗传性溶血病3．替换病损组织或器官：对重型地中海贫血及某些免疫缺陷症患者施行骨髓移植术可补其所缺的遗传病胰岛素胰岛素依赖性糖尿病生长激素垂体性株懦第VIII因子甲型血友病腺苷脱氨酶（ADA）ADA缺乏症各种酶制剂溶酶体贮积症尿聋乳清酸尿孪皮质醇先天性肾上腺皮质增生症二、药物治疗苯丙氨酸PKU半乳糖（乳类制品）半乳糖血症亮、异亮和缅氨酸枫糖尿症乳糖乳糖酶缺乏症蚕豆蚕豆病(G6PD)缺乏症可禁其所忌的遗传病铜（用青霉胺）肝豆变性胆固醇（用胆汁结合剂）家族性高胆固醇血症铁（放血）血色病尿酸（用几种排尿酸药物）痛风可去其所余的遗传病指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。也就是将外源基因通过基因转移技术，插入病人适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。三、基因治疗基因治疗的策略基因修正：定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。属于直接治疗。基因添加：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷的基因。属于间接治疗。体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代。基因治疗的基本方式生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布。以鼠为例以鼠为例地方伦理小组地方生物安全小组NIHRACHGTSFDA考虑治疗程序的特点，用于基因转移的生物制品的产品质量控制和鉴定考虑治疗方