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病例报道：发现两种生物素酶缺乏症的新型致病突变生物素酶缺乏症是先天性生物素代谢缺陷的一种疾患，发病率约为1/6万。常表现为严重神经和皮肤损害，发病年龄不一，病死率、致残率极高。生物素疗效显著，早期发现与合理治疗是改善预后的关键。本病的遗传方式为常染色体隐性遗传，致病基因为BTD基因。BTD基因有4个外显子，位于3p25。目前发现主要的突变方式为点突变，至少已报道有100种以上的致病突变，估计人群携带率为1/120。目前，该疾病的诊断主要依靠临床表现、化学分析手段检测血液酯酰肉碱谱、尿有机酸等。基因检测也是确诊的手段之一，不仅能查出患儿的致病突变，而且能明确患儿父母是否携带致病突变。本中心通过BTD基因测序的方法对一个生物素酶缺乏症的患儿进行了研究，现报道如下。患儿发病年龄为两岁，现11岁，长期服用生物素，控制高蛋白食物的摄入，智力良好，视神经萎缩，视力差，患儿父亲述若停用生物素两周左右，可诱发口角炎。经过高效液相色谱-串联质谱法检测发现3-羟基异戊酰肉碱增高，提示多种有机酸血症(图1)。加上临床表现，初步诊断为生物素酶缺乏症。重新抽取外周血，提取DNA，对BTD基因的外显子编码区进行PCR扩增、直接基因测序，发现患儿存在两个突变：c.637delC、c.1387TG，均为杂合性突变。对患儿的父母进行研究，证实了两个突变分别来自父母中的一方(图2)。图1高效液相色谱-串联质谱法检测发现3-羟基异戊酰肉碱增高突变c.637delC位于BTD基因的4号外显子，引起移码突变(p.His213ThrfsX51)，导致BTD编码产物被截短。目前国际上尚无该突变类型的相关报道。突变c.1387TG亦位于BTD基因4号外显子，引起编码产物463号氨基酸残基的改变(p.Cys463Gly)，目前国际上尚无该突变类型的相关报道。但B.Wolf等报道了p.Cys463Tyr突变可引起生物素酶缺乏症。与马、犬、猪、牛等多个物种的BTD基因进行比较发现，Cys463位点是一个高度保守的位点(图3)。使用Polyphen-2工具进行分析，结果提示极可能影响BTD基因功能。图2家系图显示患儿的两个突变分别来自父母两方图3序列分析发现Cys463位点（黑框所示）是一个高度保守的位点生物素酶缺乏症患者个体差异很大，总体上可分为早发型、迟发型。早发型：新生儿、婴儿期发病，喂养困难、呕吐、肌张力低下、惊厥、意识障碍、发育落后、皮疹、脱发，急性发作期可合并酮症、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖等代谢紊乱，死亡率很高；迟发型：幼儿至成人各年龄段发病，常因发热、疲劳、饮食不当等诱发急性发作，神经系统损害表现为惊厥、肌张力低下、痉挛性瘫痪、共济失调、发育迟缓、神经性耳聋和视神经萎缩，如不能及时治疗常导致不可逆性损害。生物素酶缺乏症患者应该长期补充生物素，早期治疗可获得良好的效果，合理的治疗方案，数日后尿异常代谢物消失，并能改善全身状况。重症生物素酶缺乏症患儿可合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质，补充葡萄糖，纠正酸中毒。早发现、早治疗，是本病防治的关键。积极利用质谱技术进行筛查对于本病的早发现非常有价值。基因检测还可以发现引起本病的“病根”，进而明确父母的携带状况，为产前诊断提供了极有帮助的靶点。