2010版GMP质量管理的有关要求

2010版《药品生产质量管理规范》质量管理的有关要求2010-7-302010版GMP质量管理的有关要求98版GMP对质量管理要求共三条。对质量管理机构、人员、硬件设施要求以及部门职责进行了简单的规定。2010版GMP首先在总则中明确规定药品质量管理体系包括影响药品质量的所有因素，是确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和；2010版GMP强调：GMP本身就是质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，目的就是确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。其次，新版GMP在第二章和第十章从管理原则、质量保证、质量控制、质量风险管理四个方面对药品生产企业的质量管理全部活动做了系统而详细的规定。2010版GMP质量管理的有关要求——管理原则一、管理原则1、明确质量目标。新版GMP规定企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求。2、明确质量管理责任：新版GMP规定企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。3、明确达标的前提：企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证二质量保证1、明确质量保证系统的定位及重要性：质量保证系统是质量管理体系的一部分。强调企业必须建立质量保证系统，以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。2、明确了质量保证系统的涵盖范围及要求：药品的设计与研发应考虑本规范的要求；药品生产管理和质量控制活动要按本规范的实施；生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；确保验证的实施；严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；每批药品只有经质量受权人批准，符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，方可发运销售；有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变；制订自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。明确管理职责。3、明确了生产管理和质量控制活动的基本要素：2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证3.1明确规定生产工艺要进行系统地回顾，并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品；关键生产工艺及其重大变更均经过验证；工艺规程和操作规程均经过批准。3.2明确所需配备的资源至少包括：具有恰当的资质并经培训合格、能按操作规程正确操作的操作人员；有足够的厂房和空间；有适用的设备及其维修保障；有正确的原辅料、包装材料和标签；有适当的贮运条件。3.3明确记录管理要求：生产全过程应有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录；能够追溯批产品历史的完整生产记录包括发运记录应妥善保存、方便查阅。3.4明确成品进入市场及售后服务要求：应尽可能降低药品发运的质量风险；应建立药品召回系统，任何一批已发运销售的产品均可召回；应审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证4、细化了持续稳定性考察的目的、对象、方案、报告、考察批次数和检验频率、考察的结果、人员、设备等方面的要求：4.1目的：在有效期内监控药品的质量稳定性，以便发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下符合质量标准的各项要求。4.2对象：主要是针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂还需要长期储存时，应在相应的环境条件下评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证4.3方案及报告要求：持续稳定性考察应有考察方案，结果应有报告。考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：每种规格、每种批量生产的药品的考察批次；相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；依据的检验方法；合格标准；容器密封系统的描述；试验间隔时间（测试时间点）；贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》长期稳定性试验的标准条件）；检验项目如少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。应根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。4.4考察批次数和检验频率要求：考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。某些情况下，持续稳定性考察中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察中。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证4.5对考察结果的要求：生产企业应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势应进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势都应向当地药品监督管理部门报告，还应考虑对已上市的药品是否造成影响，必要时应实施召回。4.6对人员的要求：关键人员，尤其是质量受权人，应了解持续稳定性考察的结果。4.7对设备的要求：用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。4.8当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应有书面协议。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证5、增加了变更控制要求，明确规定企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，并从变更质量风险评估及流程控制两个方面做了进一步的要求。5.1明确了对变更项目进行的质量风险评估要求。任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响，企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证5.2明确了变更管理流程。首先应建立操作规程：规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施规程。其次，质量管理部门应指定专人负责变更控制，并保存所有变更的文件和记录。第三，任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施，变更实施应有相应的完整记录。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证6、细化了偏差处理的要求：98版GMP并未提出偏差概念，只在认证检查项目*7505有关批记录放行审核中提到偏差处理；而新版GMP从人员、管理要求及分类处理等方面对偏差处理作了详细的要求。6.1人员要求：各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。6.2管理要求：企业应建立偏差处理的操作规程来规定偏差的报告、记录、调查、处理程序或所采取的纠正措施等内容，并有相应的记录。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证6.3分类处理要求：任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验，以及对产品有效期是否有影响，必要时应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门负责人，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报。企业还应采取充分的预防措施有效防止类似偏差的再次发生。质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证7、增加了纠正和预防措施管理要求。新版GMP从纠正和预防措施管理体系、制度建立，实施操作三个方面对纠正和预防措施做了详细的规定。7.1管理体系：企业应建立健全纠正和预防措施管理体系，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施采用的方法应能改进产品质量和工艺。7.2制度及流程要求。企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括：对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时应采用适当的统计学方法。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证7.3实施操作的要求：应调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；应评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录；确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证8、细化了供应商的审计和批准要求：98版GMP第76条规定：质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估；2008年1月1日起执行的《药品GMP认证检查项目》4101条规定：物料应从符合规定的供应商购进并保持相对固定，变更供应商需要申报的应按规定申报，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档；同时7601条增加规定：质量管理部门有质量否决权；当变更供应商时，应履行审查批准变更程序。内容比较简单。而新版GMP从部门及人员职责要求、主要物料的确定原则、制度流程、现场审计内容、质量评估内容、供应商及其档案的管理等方面细化了管理要求。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证8.1部门及人员职责要求：质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计,并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。企业法人代表、企业负责人及其它部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立做出质量评估。质量管理部门应指定专人负责物料供应商质量审计和质量评估，向物料管理等部门分发经批准的合格供应商名单，该名单内容至少包括物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商名称（如有）等，并及时更新。被指定的人员应具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量审计和评估的实践经验。2010版GMP质量管理的有关要求——质量保证8.2主要物料的确定原则：应综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素来进行确定。8.3制度流程要求：应建