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炎症性肠病常用免疫抑制剂李瑾武汉大学中南医院湖北省肠病医学临床研究中心新的IBD治疗目标粘膜修复↓住院率↓手术率改变自然病程↑长期缓解率InpatientOutpatientTraditionalBottom-UpTherapyinIBDInductionEarlyLate5-ASAAgentsOralsteroidsInfliximabCyclosporineSurgeryIVsteroidsKornbluthA,SacharD.AmJGastroenterol.2004;99:1371.HanauerSB.AlimentPharmacolTher.2008;27(Suppl1):15.Top-DownTherapyinIBD:InvertthePyramid?EarlyLate5-ASAsOralsteroidsAZA/6-MPInfliximab?DatacurrentlyavailableforCrohn’sdiseaseonlySevereModerateMildSurgeryCyclosporineSystemicCorticosteriodsOralSteroidsAminosalicylatesInfliximabInfliximabTopicalSteroidsAZA/6-MPTherapeuticPyramidforActiveUCAminosalicylates?AzaReversingtheTherapeuticPyramidSevereUlcerativecolitis有效的控制和维持良好的临床过程减少并发症减少药物的副作用减少外科手术率Infliximab难治性直肠炎和远段结肠炎•静脉应用类固醇激素，研究发现对于难治性直肠炎和远段结肠炎，静脉应用类固醇激素明显快于且优于口服药物或局部药物治疗•静脉应用类固醇激素疗效不佳时，可以尝试应用CsA、tacrolimus或infliximabRefractorydistalcolitis口服激素6-8周治疗后仍存在症状，病变部位局限在直肠或左半结肠者激素依赖型活动性UC1.首选硫唑嘌呤（2mg/kg/d）2.Infliximab和手术治疗可考虑Steroid-dependentcolitis停用激素3个月内复发者，或在维持疾病不复发的前提下，3个月内激素用量不能减量至相当于10mg/d强的松的水平激素(口服)抵抗型UC1.应用免疫抑制剂：硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤[EL1b,RGB]2.静脉应用激素、infliximab[EL1b,RGB]或calcineurin抑制剂[EL3,RGC]也可考虑使用3.手术治疗也应列入考虑范围Steroid-refractorycolitis强的松0.75mg/kg/d治疗4周，疾病仍处于活动状态，不能缓解者免疫抑制剂抵抗型UC1.手术治疗：结肠切除术（更合适）2.Infliximab[EL1b,RGB]：没有其禁忌症时Immunomodulator-refractorycolitis合适剂量的免疫抑制剂（硫唑嘌呤2–2.5mg/kg/d、6-巯基嘌呤0.75–1mg/kg/d）治疗满3个月，疾病仍处于活动状态或复发者复发的治疗-UC1.对于复发的患者，通常使用初次诱导缓解的治疗方案[EL5,RGD]2.对于早期复发者（3月），最好开始应用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤回盲部局限性活动性克罗恩病结肠活动性克罗恩病•轻度者选用5-ASA[EL1b,RGA]或全身应用皮质激素[EL1a,RGA]•中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂[EL1a,RGB]•频繁复发者，皮质激素＋免疫调节剂的方案•抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考虑手术治疗[EL5,RGD]小肠广泛性活动性克罗恩病•全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX[EL5,RGD]•中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA[EL5,RGD]•合适的营养辅助支持治疗[EL4,RGC]•临床表现提示预后不佳者，尽早应用巯基嘌呤、MTX或抗-TNF制剂[EL5,RGD]•疾病早期，可考虑手术治疗食管、胃十二指肠性活动性克罗恩病•PPI制剂[EL5,RGD]，必要时加用皮质激素[EL4,RGC]、巯基嘌呤或MTX[EL4,RGC]•重度或激素抵抗者，抗-TNF制剂[EL4,RGD]•伴梗阻症状者，可考虑内镜下扩张术或手术治疗[EL4,RGC]术后复发-CD•预防是关键[EL1,RGA]，术后2周开始，持续时间≧2年[EL1b,RGB]，所有患者术后应戒烟[EL1a,RGB]•预防内镜下或临床复发，巯基嘌呤优于5-ASA和咪唑类抗生素[EL1,RGA]•有早期复发危险因素者，应选用AZA或MP[EL3,RGC]•回肠切除者，高剂量5-ASA治疗有效[EL1b,RGB]•回结肠切除者，咪唑类抗生素有效[EL1a,RGA]•类克术后1月开始，高危患者（无禁忌症）免疫抑制剂应用的主要适应症•减轻或消除患者对糖皮质激素的依赖•糖皮质激素依赖患者诱导及维持缓解•氨基水杨酸和糖皮质激素均无效或疗效欠佳的患者•氨基水杨酸维持缓解无效的患者•合并瘘管的患者•糖皮质激素治疗诱导缓解后复发的CD患者常用免疫抑制剂•传统•6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）•硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)•甲氨喋呤（Methotrexate,MTX）•新型•环孢素（cycloporine，CsA）•他可莫司(Tacrolimus)•吗替麦考酚酯(Mycophenolatemofetil，MMF)硫代嘌呤•6-巯嘌呤（6-MP）•硫唑嘌呤(AZA)•起效缓慢，多需2-3个月以上•往往合用激素和生物制剂•诱导T细胞凋亡，抑制过强的T细胞免疫反应不良反应—较常见，高达28％•过敏反应：最常见，常发生于治疗早期（治疗2-3周），表现为：发热、皮疹、关节痛、恶心、腹泻、肝炎等，发生率约为5%•剂量相关毒性：如骨髓抑制，常见，表现为外周血白细胞减少、贫血、血小板减少，其中白细胞减少多见。血小板下降可单独或与白细胞下降同时发生。肝功能损害中部分属于剂量相关性副作用，发生率低，表现为碱性磷酸酶升高，转氨酶多轻度升高。亦有报道导致胰腺炎，但少见（低于5%）•肿瘤：淋巴瘤的发生报道不一。一些大样本的病例对照研究显示应用6-MP和AZA治疗的IBD患者其淋巴瘤风险并未增加。但一项大宗病例的前瞻性研究（近20000例病例随访超过3年）显示，接受6-MP和AZA治疗的IBD患者，其淋巴瘤风险增加5倍，但其绝对风险实际上非常低（应用超过10年风险增加＜1%）。还有报道增加非黑色素瘤皮肤癌的风险•对妊娠的影响：能否在妊娠后继续应用目前尚未统一。一些资料显示6-MP和AZA不增加流产、胎儿发育异常及感染的几率•目前对于IBD的患者是否长期应用6-MP和AZA的观点是：利大于弊，应鼓励应用，但应严密监测防治对策•6-TGN浓度检测：低TPMT活性导致6-TGN浓度增高与白细胞减少症的发生有关，因此在服药期间，检测细胞6-TGN浓度来指导IBD治疗有一定的帮助。但目前缺乏我国IBD患者的资料•TPMT的检测：TPMT是AZA及6-MP药物代谢途径中重要的代谢酶，竞争性抑制6-TGNs的生成，并与AZA类药物毒副作用及疗效有着重要关系。鉴于国人中TPMT基因突变率低及低活性者极少，其检测在国内IBD患者中预测AZA副作用的应用可能有限•外周血白细胞和血小板的检测：外周血白细胞和血小板的变化不能反应治疗效果，但可以及早发现骨髓抑制。当白细胞计数下降3x109/L时，应该停用此类药物。建议开始服药前8周内每2-4周检查一次，达到目的剂量或者患者能够耐受的剂量，外周血白细胞和血小板没有异常变化后，每4-8周一次•减少日晒，加强防晒：嘌呤类药物可能增加非黑色素瘤皮肤癌的风险，建议正在接受嘌呤类药物治疗的IBD患者避免强日晒并加强防护甲氨蝶呤(MTX)•二线免疫抑制剂，用于对6-MP和AZA抵抗或不耐受的IBD患者•干扰核酸的合成与修复，导致细胞死亡•导致T淋巴细胞被丝裂原激活后发生凋亡，•抑制淋巴细胞活化，抑制细胞因子和类花生酸的合成，从而发挥体内抗炎作用不良反应•发生率达27%-49%，约10%-25%的患者因可预料的毒性而停药•早期有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，食欲减退常见，偶见假膜性或出血性肠炎等，可用5mg/d的叶酸预防，无效则停用。此外，还有口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎等•特异性过敏或超敏反应：包括皮疹和肺炎，应重视其导致的肺损害，据报道发生率约为3~11%，有时会导致死亡。其引起的肺炎特征为：咳嗽、呼吸困难、发热、低氧血症、限制性通气障碍、气体交换困难及放射影像图像显示弥漫性间质改变，停药后可改善•肝毒性：最值得担忧，表现为黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等增高，长期口服引起的组织学变化包括巨大囊肿脂肪变性，肝细胞坏死、脂肪肝，进一步发展为纤维化甚至肝硬化•骨髓抑制：主要变现为白细胞减少和血小板减少，长期服用发生率较高。与硫唑嘌呤相比，骨髓抑制的发生率相对较低•对妊娠的影响：甲氨蝶呤可以导致闭经和精子减少或缺乏并致畸，因此禁用于准备生育的女性和男性，3-6月以上才能怀孕。不建议母乳哺乳•对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险防治对策•给药途径：研究表明，低剂量口服甲氨蝶呤的生物利用度为50~90%，肌肉注射及皮下注射则显示几乎完全的生物利用度，因此考虑到给药的方便性，皮下注射较好•剂量调整：在顽固性IBD患者中比较每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg，疗程16周，未发现两种剂量之间存在疗效和毒性方面的明显差异。通常开始治疗时，患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg，一但有满意的效果，剂量每周减为15mg•外周血白细胞计数及肝功能检查：与硫唑嘌呤相似，开始服药时每周检查一次，1个月后每月检查一次•肝活检：并不推荐定期肝活检，即使患者已经发生肝功能损害。每月肝功能检查正常的患者，如果甲氨蝶呤使用达到1年，建议进行1次肝活检•服用甲氨蝶呤期间应戒酒环孢素•特异性抑制T淋巴细胞的活化•仅用于激素无效的重症UC的治疗•短期静脉应用（7-14天）诱导缓解后即改为口服，最好控制在6个月以内•或加用嘌呤类药物或甲氨蝶呤维持缓解，以免发生严重毒副作用不良反应•轻微不良反应：发生率31%~51%•多毛症和感觉异常（20%）•高血压（10%）•震颤、胃肠道不适、头痛、齿龈增生以及肝毒性•亦可见头疼、乏力、食欲减退、闭经、皮疹等•较严重的不良反应：发生率约0%-17%•肾毒性（5-10%）：多轻微、可逆•感染和神经毒性•儿童或低胆固醇（＜3.0mmol/L）、低镁（＜0.5mmol/L）患者可出现惊厥•机会性感染（如曲霉菌感染）（3%-5%）他可莫司–不良反应•最常见的不良反应为震颤，其发生率高于环孢素•主要副作用是肾毒性，肾功能损害发生率为35%~42%•肝毒性远小于环孢素•机会性感染率小于环孢素•可引起糖尿病，甚至引起酮症酸中毒，多发生在用药后不久，适当减量可能不发生糖尿病，停药后血糖迅速恢复正常•致命性不良反应罕见，如机会性感染和恶性肿瘤防治对策•监测血药浓度：静脉用药期间，需每天检测血药浓度，直到达到一个稳定的剂量，口服用药期间，起初每周检测2次血药浓度，达到稳定的剂量后，1-2周检测一次。环孢素A能够产生临床效应的药物浓度是150-300ng/ml（高效液相法），他可莫司有效血药浓度3-8ng/ml，需根据血药浓度调整剂量，维持血药浓度250ng/ml时较安全。目前尚缺乏我国患者适宜剂量及血药浓度的资料•肾毒性的防治：严格注意用药适应症和禁忌症，肝肾功能或肾组织病理检查明显小管间质病变者慎用或禁用，严密监测血压、电解质，出现高血压者可选用硝苯地平或维拉帕米等药物治疗。中药如冬虫夏草对环孢素引起的急性肾毒性有保护作用•其它：环孢素治疗前应排除低胆固醇血症，治疗中必须每周测两次血压，每1-2周检测一次血清肌酐、血钾、血糖水平等吗替麦考酚酯（MMF）•广泛应用于器官移植后•对于难治性IBD