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LOGO第十三章新药设计与开发DrugDesignandDiscovery发现新药的途径…药物分类：根据分子水平上的作用方式，分成非特异性结构药物–（StructurallyNonspecificDrug）特异性结构药物–（StructurallySpecificDrug）第一节药物作用的生物学基础BiologicalBasisforDrugAction非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响全身麻醉药•化学结构:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等•影响作用:脂水（气）分配系数特异性结构药物依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关药物和受体受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物药物或拟似天然的底物产生效应或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应区别的本质非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合药物的基本结构同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构药效结构（Pharmacophore）一、药物作用的生物靶点与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点靶点的种类受体酶离子通道核酸存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内已发现的药物靶点总数近450个不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数1.以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。作用于受体的新药绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂洛沙坦、依普沙坦•治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂丁丙诺啡、布托啡诺•中枢镇痛的阿片受体激动剂阿芬他尼•a-受体激动剂白三烯•抗过敏性哮喘普仑司特和扎鲁司特•LT受体拮抗剂2.以酶为靶点酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用酶抑制剂在现有的治疗药物中占有很重要的地位目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂酶抑制剂研究比较活跃的领域降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂3.以离子通道为靶点带电荷的离子（Na+、K+、Ca+、Cl-等）由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能用于疾病的治疗离子通道的阻滞剂Na+通道阻滞剂：奎尼丁、利多卡因K+通道阻滞剂：格列本脲、胺碘酮Ca2+通道阻滞剂：硝苯地平、维拉帕米4.以核酸为靶点肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖反义技术是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解，致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展。二、药物作用的体内过程药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokineticphase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamicphase）来阐述。1.动力学时相药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效该因素与药物的转运（吸收、分布、代谢和消除）密切相关药物口服给药胃肠道吸收血液代谢物分布代谢消除组织血浆蛋白排泄非肠道给药2．药效学时相结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应＋三、药物一受体相互作用的化学本质药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。生长因子和受体…1．共价键结合这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。EnzOH转肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnz2．非共价键的相互作用化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。NHHNNHHNNHHNNHHNNHOOOOOOOOCH2NHNCH2HHHHHHHHCH2COOCH2OCH2CH2CH2CH2NH3CH2CH2CH2CH2NHCNHNH3CH2SCH2COO组氨酸谷氨酸酪氨酸赖氨酸色氨酸精氨酸半胱氨酸天门东氨酸带有电荷的蛋白多肽链…•药物-受体之间形成的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过程中起着重要的作用。受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。局部麻醉药分子与受体相互作用模型…COOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E：静电引力（离子键）D：偶极相互作用力V：分子间引力E四、药物与受体相互作用的立体效应由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。OHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区CNHHOHOHHOHCNHHOHOHOHH有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。ClH2NONHONNNSHOOO(R)-Zacopride(S)-(-)-Etozoline除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。本节重点1.了解非特异性结构药物和特异性结构药物的区别。2.掌握靶点的种类和特点3.熟悉药物作用的体内过程（动力学时相、药效学时相）4.了解药物—受体相互作用的化学本质和立体效应5.掌握本节的术语：特异性结构药物、动力学时相、药效学时相