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深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享1口服固体制剂的薄膜包衣《制剂技术百科全书·口服固体制剂的薄膜包衣》包衣设备、薄膜包衣材料、聚合物薄膜和薄膜包衣产品的处方研究、薄膜包衣工艺流程及其测试评价。成膜的基本原理包衣设备薄膜包衣材料1．膜材2．溶剂3．增塑剂4．其他添加剂4.1抗黏剂4.2着色剂4.3表面活性剂聚合物薄膜的评价1.水蒸气的渗透性2．热分析3．力学性质4．聚合物的黏附性4.1黏附所涉及的力4.2评价黏附性的方法4.3底物变化对黏附性的影响4.4薄膜包衣层变量对黏附性的影响4.5操作参数对黏附性的影响薄膜包衣过程中遇到的问题1．薄膜的缺损2．底物的特性3．自然老化结论聚合物材料已广泛用于固体制剂的包衣，以达到美观、保护和功能性目的。聚合物薄膜包衣可以改善制剂产品的外观并使其易于识别。由于对环境储存条件具有一定的物理屏障作用，聚合物包衣可以提高制剂中药物的化学稳定性。聚合物薄膜还可以通过提高制剂的硬度和韧性来增强固体制剂的物理稳定性圈。在同一制剂内，也可以应用聚合物薄膜包衣而将易相互作用的成分隔离。聚合物薄膜包衣还用于掩盖药物的气味和味道。此外，应用聚合物薄膜包衣的一个最常见原因就是它可以改变药物的释放特性。本章主要讨论聚合物薄膜和薄膜包衣产品的处方研究、工艺流程及其测试评价。深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享2成膜的基本原理在制剂工业中，固体制剂的聚合物薄膜包衣通常是借助喷雾技术实现的。喷雾之前，聚合物一般要溶于或分散于水性或有机溶剂中。包衣开始前，固体核芯通常要在包衣设备中预热。这一预热步骤对于软胶囊的包衣尤为重要。在到达底物表面前，包衣溶液或分散液在空气中雾化成为小液滴。接触后雾化的液滴散布于底物表面。溶剂将穿透核芯，引起表面溶解和薄膜-片剂两相界面的物理混合。当溶剂开始蒸发时，聚合物微粒就会密实地包裹在固体的表面上。图1为一个水溶性聚合物分散体的薄膜形成过程的示意图。当溶剂进一步蒸发时，由于聚合物球体间的内聚力，微粒会流动到一起，这一过程就是我们常说的聚结。通常包衣设备上附有加热装置以助溶剂的蒸发和薄膜形成。深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享3深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享4图1聚合物水分散体薄膜形成的示意图。（a）聚合物水分散体的喷雾；（b）聚合物分散体在底物表面的沉积；（c）聚合物小球和水在空旷部位的填塞；（d）连续聚合物膜的形成包衣过程完成后，包衣固体通常要立即存放在高于聚合物的玻璃化转变温度条件下，以进一步促进薄膜的聚结，并且要确保增塑剂的均匀分散。在包衣后储存或后处理阶段，聚合物的微结构发生了改变，薄膜的力学性质、黏附性能以及药物释放的性质也受到了相应的影响。在不考虑进一步老化的情况下，获得一层稳定的薄膜所需的时间取决于如下几个因素：增塑剂的种类和浓度、包衣过程中包衣床的温度以及储存条件。图2显示包衣后处理过程对丙烯酸聚合物包衣茶碱微丸中药物释放的影响。由图2可见，随着储存温度的升高，药物的释放减慢，包衣液中增塑剂浓度提高，完成包衣膜聚结的时间缩短。深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享5图2茶碱微丸的药物释放变化尽管大多数研究显示后处理过程会减缓药物释放，但Bodmeier和Paeratakul发现后处理既有可能延迟也有可能加速深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享6药物的释放，这取决于后处理的条件、增塑剂浓度和药物的理化性质。该研究发现，马来酸氯苯那敏对乙基纤维素聚合物有较低的亲和性，而后处理延缓了药物的释放。相反的，布洛芬在乙基纤维素中有较高的溶解性，因而较长的后处理时间导致其较快的药物释放。后处理结束后，药物结晶出现在包衣微丸的表面，研究人员认为这是药物在薄膜中扩散的结果。为了使药物和纤维素聚合物之间的相互作用达到最小，建议增加内包衣层或中间隔离衣层。包衣设备有三种包衣设备用于聚合物材料包衣：传统包衣锅、多孔包衣锅和流化床。在其他文献中可以看到有关各种包衣设备的详细介绍。传统包衣锅装置由一个围绕着倾斜轴转动的圆形包衣锅组成。随着包衣锅的转动，里面的药片不断翻滚。同时不断有热风从翻滚的药片表面吹过，然后排出。常规包衣锅最初用于包糖衣工艺。但是，水溶性聚合物薄膜包衣要求溶剂蒸发得更快，因而需要通过增加孔道来提高常规包衣锅的干燥效率。这些孔道可以使空气穿过片床。图3所示即为多孔包衣锅。对于传统包衣锅，锅的旋转造成了包衣过程中固体核芯的不断运动。有效区是包衣锅中雾化的包衣液喷出后可以覆盖的物料表面的区域。药片必须多次通过有效区才能形成薄膜。多孔包衣锅中的挡板可以使药片翻滚起来从而有利于均匀包衣。深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享7图3多孔包衣机示意图小粒径的物料如小珠、微丸、颗粒剂、粉末一般用流化床或空气悬浮法包衣。这两种方法都是利用载气使核芯运动起来的，气流越大干燥效率越高。流化床最常采用的是底喷技术，见图4（a）。大量的空气从多孔底盘进入物料室并推动颗粒进入圆筒或圆锥包衣室的，即所谓的衬垫。随着喷雾方式的发展，这些衬垫现在已经得以改良，使颗粒可以远离喷嘴，直到形成完整的喷雾。底喷方式可以提供理想的条件使薄膜完全聚结。但是，已经有证据表明颗粒的粒径会影响流化方式，从而最终影响包衣膜的厚度。流化床包衣还有另外两种喷雾技术。如图4（b）所示的顶喷方式，也就是造粒模式，逆流将聚合物材料喷进处于流化状态的颗粒。由于顶喷的衣层厚度不均，所以一般适用于需要掩味的制剂，并且这种制剂的释药速率不应与薄膜的厚度相关。旋转或切向喷雾技术，如图4（a）所示，在原有流化力及重力基础上，又用旋转盘来引入离心力。尽管用这种方法形成的薄膜和用深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享8Wurster系统形成的薄膜相似，但是干燥效率提高了，喷雾速率也随之提高了。已经证明切向喷雾系统的膜厚度与核芯粒径无关。但是，这种系统的一个缺点就是颗粒很容易粘在物料室的上壁上。不管采用何种包衣设备，通常采用一种喷雾技术分散聚合物溶液和混悬液，有两种喷嘴可以选择。当液体流出喷头时，施以高压气体以形成雾滴的是气压喷嘴；而用高压将流体挤过小孔而形成雾滴的则为液压喷嘴。气压喷嘴的一个优点是雾滴的大小可以单独控制，而与包衣液流速无关。但液压喷嘴如果改变喷雾速率，而不调整喷嘴的孔径，将导致多个参数的变化，从而使雾化喷出模式发生改变。图4流化床包衣机示意图。（a）带有Wurster衬垫的底喷；（b）顶喷技术；（c）切线喷雾许多泵都可以用来输送包衣材料。蠕动泵对于输送在高压下容易凝固的乳状或准乳状聚合物分散液较为理想。它也是最常用和最容易清洗的。为了使液体聚合物材料输送更精确，我们可以使用齿轮泵。但是由于两个齿轮间的结合非常紧密，包衣液中如果有不溶性的固体存在就很容易出现问题。齿轮泵也比蠕动泵更难清洗一些。活塞泵是利用空气和水压系统。活塞泵的一个优点是通过压力的蓄积，可以较容易地清除喷嘴处的阻塞物。但是，也是因为高压，聚合物材料容易凝结，还有活塞泵非常难清洗。为了克服传统包衣方法所带来的问题，许多新的包衣方法出现了。Obara等提出了“干粉包衣”技术，即在喷雾增塑剂的同时直接给予聚合物粉末。尽管还需要完善，这项技术还可以应用于流化床和多孔包衣锅方法中，分别如图5（a）和（b）所示。这种方法不用有机溶剂或水。据研究人员报道，即使需要用到大量深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享9的肠溶性聚合物，包衣时间也可以大大缩短。另外，还有一种静电包衣方法也已经提出来了。图5干法包衣示意图。（a）流化床设备；（b）包衣锅设备薄膜包衣材料1111．膜材．膜材．膜材．膜材膜材主要是丙烯酸类或纤维素类的聚合物，它们的水溶性将决定它们的应用。缓释制剂的衣层一般是水难溶性的或可膨胀性的材料，以减缓药物扩散。用这种材料包衣的制剂可以使血药浓度平稳，减少服药次数，降低甚至消除毒副作用。市售常见的缓深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享10释材料有乙基纤维素和水不溶性的聚甲基丙烯酸酯。这些聚合物材料在缓释骨架片或其他新型给药系统中也可以用作黏合剂。相反，水溶性聚合物如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯毗咯烷酮经常用于制备速崩包衣片，也可将它们加入水不溶性聚合物材料中以加速缓释制剂中药物的释放。肠溶衣的溶解度具有pH依赖性，已经用于防止药物在胃中的破坏，也可以用于降低对胃的刺激性或将药物靶向输送至小肠。在低pH条件下，键合在肠溶聚合物上的酸或酸酯官能团处于非解离状态，因此是不溶的。随着肠道pH的上升，这些官能团开始解离，聚合物变成可溶的。所以肠溶膜可以使制剂在胃中保持完整而在小肠中释放药物。市售常见的肠溶材料有邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯和许多甲基丙烯酸共聚物。2222．溶剂．溶剂．溶剂．溶剂为了完成包衣程序，我们必须使用许多溶剂系统来分散或溶解聚合物。对于指定的膜材，选择溶剂的主要标准有溶解度、挥发性、毒性和污染可控性。早有报道，要制备黏附性最强的最优良的薄膜需要衣材在溶液中的溶解度以及聚合物分子链的延展都达到最大值才行。但是由于环境和经济的原因，薄膜包衣技术已经转向以水为基础的系统，我们今天使用的大多数聚合物材料就是以水为基础的溶液或分散液。这种以水为基础的系统降低了爆炸的危险，减少了处理溶剂的成本，也消除了膜中溶剂残留所产生的毒性。许多市售的聚合物系统都是胶体聚合物微粒分散在水中的乳胶或准乳胶分散液。乳胶是用乳化聚合的方法得到的，而准乳胶分散液是通过聚合物溶液的乳化得到的。准乳胶也可以通过将混悬液喷雾干燥或固体聚合物颗粒机械粉碎的方法制备。乳胶和准乳胶分散液的黏度与聚合物的相对分子质量无关，仅会随着聚合物浓度的升高而略微增大。3333．增塑剂．增塑剂．增塑剂．增塑剂许多聚合物具有脆性，因此为了得到有效的衣层，避免裂纹、深圳市信宜特科技有限公司||包衣机、制粒机|技术资料分享11磨边或断裂，我们需要加入增塑剂。增塑剂的作用原理是减弱聚合物分子链之间的分子间力，从而引起抗张强度和玻璃化转变温度的降低，以及膜韧性的增强。增塑剂是减少脆性、提高流动性、增强韧性的必要组分。增塑剂对膜的性能起着至关重要的作用。增塑剂一般是非挥发性、高沸点、不分离的物质，当它们加入聚合物中后，可以改变材料的某种特定的物理和力学的性质。增塑剂应该与聚合物材料互溶，并且应尽量不迁移、不渗出、不蒸发、不挥发。许多化合物都可用作增塑剂，例如水，邻苯二甲酸酯类（如邻苯二甲酸二乙酯），癸二酸酯类（如癸二酸二丁酯），柠檬酸酯类（如柠檬酸三乙酯和四乙酯）是常用的增塑剂。各种乙二醇衍生物（包括乙二醇和聚乙二醇）也可用作增塑剂。此外，表面活性剂、防腐剂和其他化合物在纤维素和丙烯酸聚合物中也显示增塑的作用。增塑剂要想起效，必须先从溶剂相分配进入聚合物相，然后进一步在整个聚合物相中扩散，从而扰乱分子间的相互作用。对于水分散液来说，这种分配的速率和程度取决于增塑剂在水中的溶解度和它对聚合物相的亲和力。水溶性增塑剂在水分散液中分配很快，而水不溶性增塑剂则需要很长的平衡时间。对于水分散系统，水不溶性增塑剂在加入之前应该先乳化。包衣开始之前，必须给予增塑剂足够的时间进入聚合物相。如果时间不够，未分配进人聚合物相的增塑剂液滴和已经被增塑的聚合物相都会被喷到底物上，导致膜中增塑剂分布不均，经过一段时间后，膜中聚合物的性质可能会有所变化。SiePmann等研究了一种增塑剂摄取模式来预测增塑剂完全分配进入聚合物水分散液所必需的最小搅拌时