口服降糖药与临床合理应用

口服降糖药与临床合理应用糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病，它是以糖代谢紊乱为主要症状的内分泌疾病。随着糖尿病发病率的迅速上升，已成为世界上继肿瘤，心脑血管病之后严重危害人类健康的慢性疾病。目前糖尿病已经呈现普遍性，年轻化趋势，必须引起严重关注。•糖尿病应采取多种方法综合治疗。包括：药物治疗、饮食治疗、和体育锻炼。•糖尿病的药物治疗主要有两大类药物：①口服降糖药②胰岛素制剂。对于2型糖尿病患者，绝大多数都是口服降糖进行治疗。今天要讲的题目就是“口服降糖药与临床合理应用”•从两个方面介绍：①口服降糖药的分类与作用机制②口服降糖药的作用特点及不良反应口服降糖药主要用于经合理饮食及适当体力活动后，血糖仍不能满意控制的非胰岛素依赖型糖尿病患者。1.1磺脲类药物1.1.1药物：格列喹酮（糖适平）、格列波脲（克糖利）、格列奇特（达美康）、格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）、格列喹酮（糖适平）、格列美脲（亚莫利）、甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲。1口服降糖药的分类与作用机制1.1.2作用机制：主要是通过刺激胰岛素β细胞，释放胰岛素和增加组织对胰岛素敏感性。长期服用后，可增加胰岛素受体的数量或该受体的结合力，提高周围组织对胰岛素的敏感性，促进降血糖作用。1.2胰岛素增敏剂1.2.1药物：二甲双胍（格华止、迪化糖锭、美迪康）、苯乙双胍（降糖灵）。1.2.2作用机制：主要通过抑制葡萄糖的肠道吸收，抑制肝糖原异生，减少肝糖输出。促进靶组织胰岛素受体增加，增强机体对胰岛素的敏感性，以而达到降血糖的目的。1.3α—葡萄糖苷酶抑制剂1.3.1药物：阿卡波糖（拜糖平、拜唐苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇。1.3.2作用机制：主要通过抑制小肠α—葡萄糖苷酶降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，减少并延缓吸收，降低饭后高血糖和血浆胰岛素浓度，达到降血糖目的。1.4膳食葡萄糖调节剂（胰岛素促泌剂，非磺脲类胰岛素刺激剂）1.4.1药物：瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力，唐瑞）、美格列奈。此类药系一种餐时血糖调节剂，在餐前10-15分钟服用，起效快，作用时间短。1.4.2作用机制：本品刺激胰腺释放胰岛素，使血糖水平快速降低。此作用依赖于胰岛素中有功能的β细胞，诱导β细胞分泌胰岛素。1.5噻唑烷酮类胰岛素增敏剂：本品是一类新型胰岛素增敏剂，能显著改善胰岛素抵抗及相关的代谢紊乱，明显降低空腹血糖和餐后血糖。1.5.1药物：罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾丁、安可妥）。1.5.2作用机制：本类药能竞争性结合过氧化物酶体，增殖活化受体γ，调节参于葡萄糖的生成、转运、利用，通过直接增加胰岛素敏感性而降低血糖。1.6醛糖还原酶抑制剂：1.6.1药物：依帕司他、索比尼尔，托瑞司他。1.6.2作用机制：能可逆地抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的限速酶——醛糖还原酶而发挥作用。这类药主要是治疗糖尿病并发症所引起的末梢神经障碍、关节和角膜病变等并发症。2.口服降糖药的合理应用2.1要根据病人的病情合理选用药物2.1.1肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素分泌的药物如：双胍类、糖苷酶抑制剂，也可根据病情两者联合用药。肥胖者大多数伴有胰岛素抵抗，可用胰岛素增敏剂，如：罗格列酮，吡格列酮等。2.1.2上述药物治疗不满意时，可增加磺脲类或胰岛素促泌剂。2.1.3非肥胖者一般先选用作用强一些的药物，如：格列苯脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达）、格列美脲（亚莫利）。2.1.4对年龄较大的患者、有慢性疾病者，宜选用降糖作用温和的药物，如：格列奇特（达美康）、格列喹酮（糖适平）等，这些药物不宜发生低血糖。2.1.5瑞格列奈和那格列奈主要从肠道排泄，故有肾功能损害的糖尿病患者可使用。2.1.6磺脲类和胰岛素促泌剂的降糖作用强弱与药物使用剂量有密切关系，对药物的反应个体差异较大，因此，应先采用小剂量，然后根据个人血糖变化情况合理调整用量。2.2各类口服降糖药的作用特点与不良反应2.2.1磺脲类药物：广泛用于传统饮食治疗无效的Ⅱ型糖尿病患者，尤其是中年以上起病的Ⅱ型糖尿病患者或肥胖者。磺脲类药物作用时间可分三类：短效类：格列吡嗪（美吡达）、格列喹酮（糖适平）、甲苯磺丁脲，一般每日服3次中效类：格列本脲（优降糖）、格列齐特（达美康），一般每日服2次。长效类：格列美脲（亚莫利）、格列吡嗪控释片（瑞易宁），一般每日服1次此类药的降糖作用从强到弱顺序：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡达）格列波脲（克糖利）格列喹酮（糖适平）格列齐特（达美康）甲苯磺丁脲（D860）。磺脲类药物可分为三代：＊第一代：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲。因此类药有引起低血糖危险或对肝脏有损害，目前临床已不用。＊第二代：格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特等。此类药降糖作用较缓，吸收快、其中格列苯脲作用最强，但不良反应较多，老年患者应慎用。格列齐特作用温和并有减弱血小板聚集的作用，对心血管疾病患者安全性较好。格列喹酮因代谢产物经肾脏排泄5%,固此对肾功能不全的患者用药较安全。＊第三代：格列美脲（亚莫利），起效快、作用时间长，低血糖发生率较低，体重增加不明显，轻度肾功能损害者及老年患者可使用。但糖尿病酮症酸中毒者，严重肝肾功能损害者，妊娠和哺乳期妇女禁用。•主要不良反应：①严重低血糖症②长期服药增加体重③消化道症状④肝功损害⑤过敏反应：瘙痒、红斑、皮炎、光敏反应2.2.2胰岛素增敏剂•双胍类药物：二甲双胍（格华止、迪化糖浆）、苯乙双胍（降糖灵）尤其是二甲双胍是临床最常用的降糖药。此类药用于非胰岛素依赖型糖尿病患者，经饮食及锻炼治疗病情未能控制者，伴胰岛素抵抗和高胰岛素血症者。二甲双胍是肥胖患者的首选药物，它在降低血糖的同时可减轻体重。它可显著减少与糖尿病相关的晚期并发症及卒中的发生，降低死亡率，并可降低甘油三酯和低密度脂蛋白，能抑制血小板聚集，增加血管的舒缩力和血流量。此类药有中等强度的降糖效果，不易引起低血糖反应。但与磺脲类或胰岛素合用时，可引起低血糖反应。二甲双胍与磺脲类药合用，作用可互补，能有效改善糖代谢，是Ⅱ型糖尿病常用的联合疗法。·主要不良反应：①乳酸中毒是双胍类最严重的不良反应，苯乙双胍致严重乳酸性酸中毒患者死亡率达40%---50%.②胃肠道反应③肾功能减退的病人，用药后可在体内蓄积，发生乳酸性中毒。④高龄患者、肝肾功能损害、血尿素氮和肌酐高于正常值者和孕妇禁用本品⑤长期用药可造成VitB12吸收不良（发生率30%），但极少引起贫血，故VitB12和叶酸缺乏未纠正者禁用此类药。•美国和欧洲糖尿病学会指南中指出：心衰和严重心肺疾病患者应慎用二甲双胍（在缺氧情况下，二甲双胍易诱发乳酸中毒。）。用于胰岛素依赖型或非胰岛素依赖型的糖尿病患者。可单独用于以餐后血糖高为主要表现的轻症患者。因此类药物降糖作用较弱，多需与其他降糖药联合用药。•主要不良反应：①胃肠道反应：胀气、肠鸣音等。②皮肤过敏反应。2.2.3α—葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇2.2.4膳食葡萄糖调节剂（胰岛素分泌剂）：瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力）。用于饮食控制和运动锻炼不能有效控制的Ⅱ型糖尿病患者。本类药为餐时调节剂，应在餐时10分钟左右服用。•瑞格列奈（诺和龙）禁用于Ⅰ型糖尿病患者、肝肾功能不全、糖尿病酮症酸中毒者。•主要不良反应：①低血糖（发生率比磺脲类少1/3）。②暂时性视觉障碍。③胃肠道反应。④过敏反应。⑤可致体重增加。⑥孕妇、儿童、严重肝肾功能不全者禁用。2.2.5噻唑烷酮类胰岛素增敏剂：罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾汀）、曲格列酮。用于治疗Ⅱ型糖尿病，可单独使用，也可与双胍类或磺脲类药物联合使用，有降低甘油三酯作用。•主要不良反应：①用药后易产生液体潴留而导致患者水肿和体重增加。②偶见浮肿和贫血。（老年人多见）③过敏反应。④美国FDA报道，服用此类药可增加心脏病发作及心脏病相关的死亡风险，也有增加女性骨折的风险。文迪雅会让某些糖尿病患者更容易发作心脏病，这些高风险包括心力衰竭或严重心血管病，以及服用硝酸甘油或胰岛素的患者。⑤有研究报道，罗格列酮（文迪雅）可增加患者致癌风险。2.2.6醛糖还原酶抑制剂：依帕司他、索比尼尔、托瑞司他（因肝脏毒性大，已停止上市）。•主要用于治疗糖尿病并发症所引起的末梢神经障碍、关节和角膜病变等并发症的治疗•主要不良反应：①胃肠道反应。②肝功能损坏。2.3口服降糖药的联合应用•以上介绍的几类口服降糖药都是由不同的作用机制而起到降低血糖的作用。因此，患者在医生指导下，在服用一种降糖药疗效不佳时，可联合用两类降糖药，以不同的作用机制来降低血糖。•例如：可选用：磺脲类+双胍类;磺脲类+胰岛素增敏剂；双胍类+糖苷酶抑制剂；双胍类+胰岛素促泌剂；磺脲类不能与胰岛素促泌剂联用。2.4口服降糖药在使用时要特别注意的问题2.4.1防止低血糖的发生：•要注意用药量不宜过大，尤其服用格列本脲（优降糖）发生低血糖的报道较多。•在服用中西药的复方制剂时，要了解此药是否含有西药降糖药，防止过量服用降糖药而发生低血糖反应。如消渴丸中含有优降糖（格列本脲），每10粒含优降糖1片（2.5mg），如果服用此药量过大或此药与其他降糖药联用就易发生低血糖。•低血糖的自我治疗：当糖尿病人有明显低血糖症状时，如：头晕、出冷汗、心慌等症状时，应考虑是低血糖发生。有条件时最好喝葡萄糖溶液，这样效果最快；也可立即进食糖果、饼干、糕点；有条件尽快做快速血糖检查，以得到证实。症状仍严重时应立即到医院就诊。•服用α—葡萄糖苷酶抑制剂后发生低血糖时应口服葡萄糖，因服用糖果、饼干时无效。2.4.2要注意药物对肝肾功能的影响口服降糖药总的讲用药安全性较好，但有个别服用者可引起肝肾功能损害的报道。•磺脲类主要在肝脏代谢，部分或大部分代谢产物由肾脏排出。因此肝肾功能不全者尤其要重视。•当肾功能有损害时，宜选用糖适平；肝肾功能不良时如服用磺脲类药物就易引起低血糖，尤其是老年人易发生。•双胍类少部分在肝内代谢，大部分以原形从肾脏排出，当肾功能不良时，易引起致死的乳酸酸中毒。•拜糖平因其在胃中很少吸收，主要作用于小肠，而此药副作用主要是消化道症状，故有急慢性胃肠道疾病者不能用此药。2.4.3消瘦型糖尿病患者口服降糖药的选择•应根据自身的综合症状合理选用。•一般情况，应选用磺脲类（达美康、美吡达、瑞易宁等）或膳食葡萄糖调节剂（瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力）等）。•不宜选用双胍类，α—葡萄糖苷酶抑制剂。