口服降糖药物的选择策略

口服降糖药物的选择策略UKPDS=英国前瞻性糖尿病研究;HOMA=稳态模型评估.AdaptedfromHolmanRR.DiabetesResClinPract.1998;40(suppl):S21-S25.U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995;44:1249-1258.UKPDS研究中细胞功能的下降揭示了糖尿病逐渐进展的特征细胞功能(%正常HOMA指数)时间(y)020406080100–10–9–8–7–6–5–4–3–2–10123456诊断时间?胰岛功能=正常的50%06789100246810随机入组后年份氯磺丙脲常规组格列本脲胰岛素二甲双胍HbA1c(%)Obese肥胖LDL低密度脂蛋白(mmol/L)23414.5研究年001234平均的变化40%1.2mmol/L(46mg/dL)p0.0001糖化血红蛋白（HbA1c,%)血糖和血脂控制的难易程度UKPDSCARDS分期正常血糖高血糖NGTIGTIFG糖尿病分型不用用胰岛素平素用胰岛素胰岛素控制高血糖维持生命1型2型其他类型妊娠糖尿病的病程及转归糖尿病的口服药物胰岛素分泌↑高血糖↓肠管吸收糖↓肝糖释放↓肌肉利用血糖↑磺脲类：·格列齐特·格列吡嗪·格列本脲·格列美脲·格列喹酮列奈类：瑞格列奈那格列奈二甲双胍罗格列酮吡格列酮二甲双胍阿卡波糖伏格列波糖促胰岛素分泌药物磺脲类格列本脲（优降糖、消渴丸）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）格列齐特（达美康、美齐特）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、迪北）列奈类瑞格列奈（诺和龙，孚来迪）那格列奈（唐力）磺脲类药物作用机理作用于胰岛B细胞的磺脲类药物受体，使ATP依赖性钾离子通道关闭，引起B细胞膜去极化，开放钙离子通道，使细胞内钙离子增加，促使胰岛素的分泌。列奈类药物作用机理也是作用于胰岛B细胞上的受体，和磺脲药物相似，促使胰岛素的分泌，但它作用的受体和磺脲类药物受体相邻。⑴要求病人有一定的胰岛素分泌功能（1型糖尿病不宜用、有LADA倾向的糖尿病不宜用）⑵降糖作用确实可靠⑶使用不当易造成低血糖⑷对胰岛B细胞是否造成负担尚无定论，但使用时间长则失去效果（继发失效）⑸有肝肾毒性促胰岛素分泌药物特点一、优降糖、消渴丸优降糖每片含格列本脲2.5mg，消渴丸每10粒含格列本脲2.5mg1、降糖作用最强的口服药，2、低血糖发生率最高，3、价格低廉，4、迁延性低血糖的问题要小心处理，5、老年人（70-80岁以上）慎用促胰岛素分泌药物各自特点-1二、格列喹酮、格列吡嗪1、格列喹酮属短效类，要三餐前30分服用2、经肾排出5%，可用于轻中度肾功不全3、普通格列吡嗪片要每日服用2-3次4、格列吡嗪控释片能维持24小时平稳的血药浓度，每日服药1次，低血糖发生率低于普通格列吡嗪片促胰岛素分泌药物各自特点-2三、格列齐特格列美脲1、格列齐特属中长效类，每日服药1-2次2、格列齐特缓释片为长效类，每日服药1次3、对胰岛B细胞SU受体有高选择性4、格列美脲属新一代磺脲类，每日服药1次，能维持24小时平稳的血药浓度5、低血糖发生率较低促胰岛素分泌药物各自特点-3四、瑞格列奈那格列奈1、起效迅速，要求三餐前即刻服药2、经肾排泄少，可用于轻中度肾功不全3、降糖力度稍逊色于磺脲类4、重点降餐后血糖5、可用于磺胺过敏的病人促胰岛素分泌药物各自特点-4⑴餐前半小时服药几乎所有的磺脲类⑵24小时只服药一次控释格列吡嗪（瑞易宁）格列美脲（亚莫力）⑶进餐前当即服用瑞格列奈（诺和龙，孚来迪）那格列奈（唐力）促胰岛素分泌药物服药时间⑴可用于各类型糖尿病，和各类降糖药物合用，尤其适用肥胖，多食症状明显的病人。⑵不刺激胰岛素分泌，提高胰岛素的敏感性，尤其降低肝脏对胰岛素的抵抗。⑶降糖作用较强，单独使用不造成低血糖。⑷最常见的副作用是胃肠道反应，最严重的副作用是乳酸中毒，但发生率极低（5）有肝肾毒性。服药时间：要求不严，一般餐后。双胍类药物特点作用机理与过氧化物增值体激活的受体γ（PPARγ）结合，从细胞水平调控与胰岛素效应有关的多种基因转录，增强胰岛素的作用，降低胰岛素抵抗（促进前脂肪细胞向脂肪细胞转化，减少TNF－α的分泌）。噻唑烷二酮类药物⑴用于2型糖尿病，降低胰岛素抵抗（病因治疗）⑵起效慢（服药开始至起效时间一般需要1个月以上）⑶体重增加、血容量增加（心功能不全者慎用），对心血管事件的影响尚无最后结论⑷价钱较贵服药时间：每日一次，和进餐无关噻唑烷二酮类药物特点阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖（倍欣）。作用机理它主要阻碍肠道小分子寡糖分解为单糖，延缓肠道碳水化合物的吸收，显著降低餐后高血糖，长期应用可降低空腹血糖。α糖苷酶抑制剂类药物⑴可用于各类型糖尿病，降低餐后血糖尤其适用于饮食以碳水化合物为主的人⑵不刺激胰岛素分泌，不增加胰岛负担⑶单独使用不造成低血糖⑷只有5%被吸收，肝肾副作用少(5)降糖作用缓和，尤其适用老年人(6)常见的副作用是腹胀、腹泻、排气多可随用药时间延长而缓解服药时间：进餐时或餐中服用α糖苷酶抑制剂类特点Zick,AcarboseFibel2001拜唐苹®治疗前时间血糖水平(mg/dl)11mmol/l7,4mmol/l持续性血糖监测:拜唐苹®3x50mg/日治疗7周前后比较拜唐苹®单独应用具有“消峰去谷”特点MertesG.DiabetesResandClinPract.2001;52:192–204.阿卡波糖治疗时间(年)012345HbA1c(%)5678910115.68.411.114.016.8血糖水平(mmol/L)HbA1c拜唐苹®长期应用持续有效5年监测研究(n=1954)2hPGFPG针对华人α拜唐苹更安全注意事项TZD双胍类磺脲类非磺脲类促泌剂胰岛素糖苷酶抑制剂心衰禁忌√√心血管疾病慎用√√肝功能不全慎用√√√√肾功能异常慎用√√√老年患者慎用√√√√单独使用可致低血糖√√√不能与血管内含碘造影剂合用√针对华人优化降糖方案的基础药物——拜唐苹适合华人的饮食结构降低IGT和糖尿病的心血管风险安全性更佳可与其他所有降糖药联合应用目前唯一获得IGT适应症的降糖药生活方式干预和二甲双胍加基础胰岛素(最有效)加磺脲类(最便宜)加TZD(无低血糖)加TZD强化胰岛素**加基础胰岛素**加磺脲类强化胰岛素+二甲双胍+/−TZD加基础或强化胰岛素c如果HbA1c7%*如果HbA1c7%如果HbA1c7%*每3个月复查HbA1c，直到HbA1c7%,然后至少每6个月复查一次**根据疗效和费用，较好的选择06’ADA/EASD和07’ADA推荐的治疗流程NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.与进餐相关的血糖水平和胰岛素分泌间的精细互动Insulin(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600TimeofdayNormalfreeinsulinlevels(mean)针对餐后高血糖（已经使用二甲双胍）•胰岛功能尚好：可选列奈类，糖苷酶抑制剂,短效磺脲类•胰岛功能不好或不详：首选糖苷酶抑制剂•胰岛功能不好或尚好或不详：使用短效或超短效胰岛素针对空腹高血糖（已经使用二甲双胍）•胰岛功能尚好：首选长效磺脲类•胰岛功能不好或不详：使用中长效或超常效胰岛素针对肝功能障碍•肝酶在正常值上限2倍以内考虑为脂肪肝所致，各类口服药均可选用•肝酶在正常值2倍以上，使用胰岛素针对肾功能障碍•轻中度的，可以口服列奈类和格列喹酮•严重的，使用胰岛素•注意：只有大量蛋白尿，没有肌苷升高到正常上限的1.5倍以上，仍然可以口服药针对心肺功能障碍•严重心衰的，双胍类、列酮类禁用，磺脲类慎用•严重缺氧的，双胍类禁用•各种情况下都相对安全的是：胰岛素和糖苷酶抑制剂针对糖尿病前期•有循证医学证据的药物：罗格列酮格华止拜糖平•目前中国药监局批准将IGT列为适应症的药物：拜糖平正在做循证医学试验的药物：唐力、洛丁新新近或即将上市的新型口服药-1各种复合制剂罗格列酮+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍格列齐特+二甲双胍格列美脲+二甲双胍即将上市的新药-2利莫那班选择性内源性大麻素受体激动剂减轻体重，降低血脂，用于代谢综合征即将上市的新型口服药-3GLP-1GLP-1是肠道细胞分泌的胰高血糖素样多肽，半衰期只有2-6分钟，被二肽酶（DDP-IV）降解而失效。GLP-1类药物主要特点（1）激活B细胞膜表面G蛋白受体促进胰岛素分泌，不作用于磺脲类受体。（2）促进胰岛素分泌是血糖依赖性的，单独使用不会引起低血糖。（3）理论上，可以和现有的口服药及胰岛素合用（4）对磺脲类失效者也有降糖作用，可否代替磺脲类药物尚在争论中（5）作为一类新药，长期治疗效果和不良反应需要时间。GLP-1主要生理作用（1）刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。（2）延缓胃排空降低食欲，减轻体重。（3）促进胰岛B细胞再生，防止B细胞凋亡，增加B细胞数量，并且改善B细胞功能。（4）改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。（5）动物实验表明对心脏有保护作用。即将上市的新药-4GLP-1受体激动剂——Exendin-4(商品名：Exenatide;Byetta，礼来公司+美国Amylin公司出品)(中文名：艾塞那肽)提取于南美蜥蜴唾液的一种多肽，作用时间长于GLP-1(数小时)，副作用少于GLP-1。用法：皮下注射，每日1-2次特点：降低体重即将上市的新药-5长效GLP-1类似物——Liraglutide（NN2211）(诺华出品）由GLP-1衍变的，能抵抗DDP-IV的降解，较长时间发挥GLP-1的作用用法：每日一次注射即将上市的新药-6DDP-IV抑制剂—Vildagliptin(中文名维格列汀，诺华产)—Januvia(默沙东产，也出品了和二甲双胍的合剂)•通过抑制DDP-IV减少对GLP-1的降解，增加GLP-1的作用。•用法：口服即将上市的新药-7PPAR-αγ双重激动剂和PPAR全效激动剂PPAR-αγ双重激动剂：Muraglitazar,TesaglitazarIII期临床试验的结果(2005年报道)：对代谢综合症有效，改善胰岛素敏感性何时进入中国临床不清楚，似乎有些麻烦的迹象正在研究的新药-2口服胰岛素受体激动剂小分子、非肽类化合物L-783,281(真菌的代谢产物)及其类似物直接激活胰岛素受体动物实验显示一定疗效，进入临床尚需时间正在研究的新药-3钒酸盐能够口服的具有降糖作用的类胰岛素小分子物质能激活胰岛素受体，还可影响Ca++、cAMP水平对肾、骨胳、肝、脾有一定毒性目前正在研究开发中正在研究的新药-4植物草药有些从植物中筛查的刺激胰岛素分泌的药物JTT-608胰岛素增敏剂JTT-501韩国有学者报告动物实验和人体实验有一定疗效国内相关研究甚少谢谢