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1第五章多基因遗传病Polygenicinheritance2本章要求•重要概念：质量性状数量性状微效基因多基因遗传多基因病易患性遗传度•基本原理：多基因假说&多基因遗传特点•运用：１．遗传度、含义及其估算２．多基因病遗传的特点３．多基因病再发风险的估计3多基因病的特点病种少，发病率高（与单基因病比较）例：高血压精神分裂症糖尿病先天畸形如脊柱裂哮喘先天性幽门狭窄唇裂先天性心脏病等45一些常见的多基因遗传病和先天畸形的发病率和遗传度病名群体发病率患者一级亲属发病率男:女遗传度(%)(%)(%)唇裂±腭裂0.1740.676腭裂0.0420.776脊柱裂0.340.860无脑儿0.540.860先心(各型)0.52.8---35精神分裂症0.1—0.54---8180糖尿病(I)0.22---5175原发性高血压4—1015---30162冠心病2.571.565支气管哮踹4200.880消化性溃疡48176重要概念：•微效基因(minorgene):一些遗传性状或遗传病是由两对或多对等位基因所控制，等位基因之间呈共显性。这些等位基因对表型的影响较小，故称为~。•多基因遗传(polygenicinheritance):多基因性状或遗传病的形成除受微效基因的影响外，还受环境因素的影响，所以这种遗传方式称为~或多因子遗传(multifactorialinheritance)。•多基因病(polygenicdisorders):由两对或两对以上的等位基因所决定，同时还受环境因子的影响而发生的疾病。多因子病(multifactorialdisorders)7(一)多基因假说&多基因遗传质量性状（qualitativecharacter):单基因遗传的性状，相对性状间差异明显，其变异个体明显分为2-3个群，中间无过渡类型，在群体中呈不连续分布。质量性状变异的分布A垂体性侏儒与正常人的身高；BPKU患者、携带者和正常人PAH的活性8数量性状（quantitativecharacter):多基因遗传的性状呈连续变异，可以正态分布曲线表示，又称为~，如人的身高、血压和智力等。91011（二）多基因假说•数量遗传的遗传基础也２对以上等位基因•微效基因呈共显性遗传•微效基因对性状的形成有累加效应•性状的形成受遗传和环境共同影响。Multiplefactorhypothesis,Nilsson-Ehle(1909)12多基因遗传特点1.两个极端个体(纯种)杂交后，F1代都是中间类型；环境因素能造成一定变异；2.两个中间类型F1代个体杂交后，F2代大部分为中间类型，但变异比F1代更广(有极端变异个体)；3.随机杂交群体中变异广泛，大多数为中间个体，少数为极端变异个体。13（三）多基因病的遗传特点１、易患性与发病阈值易感性(susceptibility)：在多基因病中，由多基因基础决定的发生某种多基因病风险的高低，称为~易患性(liability)：遗传基础和环境因素共同作用所决定的个体是否易于患病，称为~阈值(threshold)：一个个体的易患性高达一定水平，即到一个限度即将发病，这个限度称为~141516易患性与发病阈值图解易患性阈值患者17类比：考试成绩与获奖学金考试成绩90分获奖同学18易患性平均值、阈值发病率关系易患性阈值患者19概念：在多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率或遗传度，以百分率%示。含义：表明遗传因素作用的相对大小。100％：多基因病完全由遗传基础决定70~80％：遗传基础起主要作用，环境因素的作用较小；30~40％：环境因素起重要作用,遗传基础的作用是次要的。２、遗传度(heritability)及其估算遗传率20（1）Falconer公式h2=b／rb=(Xg-Xr)/ag①b=p(Xc-Xr)/ac②p=1-q•公式①适用于求一般群体的b值，•公式②适合于有匹配对照群体的b值。•r为亲缘系数，一级亲属：1/2，•二级亲属：1/4，•三级亲属：1/8•q为对照组亲属的患病率。•X、a查表得到：Xg、ag(一般群体)；Xr(患者亲属)；Xc、ac(对照组亲属)21（2）Holzinger公式•h2=CMZ-CDZ1-CDZCMZ：一卵双生子的同病率CDZ：二卵双生子的同病率22（2）Holzinger公式运用•h2==（10÷15-2÷40）/（1-2÷40）=（0.67-0.05）/（1-0.05）=65%CMZ-CDZ1-CDZ例：调查抑郁精神病：15对一卵双生子有10对发病；40对二卵双生子有2对发病。求遗传率23计算公式：h2=b/rb=(Xg-Xr)/ab=p(Xc-Xr)/ar为亲缘系数：一级亲属=1/2，二级亲属=1/4，三级亲属=1/8Xg:一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr:患者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数Xc:对照亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数a:一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数Xg、Xr、Xc、a：可查表得到数值24例如：先天性房间隔缺损在一般群体中的发病率为1/1000。在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有669人，其中22人发病，求该病的遗传度。解：一级亲属的发病率：22/669＊100%=3.3%(qr)根据群体发病率查Falconer表，Xg=3.090，a=3.367根据亲属发病率查得Xr=1.838b=(Xg-Xr)/a=(3.039-1.838)/3.367=0.37h2=b/r=0.37/0.5=0.74=74%25３、多基因病遗传的特点1.有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，同胞中的发病率远低于1/2或1/4。2.随着亲属级别的降低,患者亲属的发病风险迅速降低3.近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如AR病显著。4.畸形越重，再现风险越大。5.发病率有种族、民族差异。26４、多基因病再发风险的估计1、Edward公式：f=(P)1/2即在很多的多基因病中，其群体发病率为０.1%~1%，遗传率为70%~80%。此时来估计患者一级亲属的发病风险。2、如果群体发病率过高或过低，则上述Edward公式不适用，需看图查出。27例如，无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.38%，遗传率为60%，查图可得此病的一级亲属患病率接近4%。284、多基因病的特点病种少，发病率高（与单基因病比较）例：高血压精神分裂症糖尿病先天畸形如脊柱裂哮喘先天性幽门狭窄唇裂先天性心脏病等29一些常见多基因遗传病和先天畸形的再发风险病名群体中患儿家庭情况下一代子女发病率(%)再发风险(%)无脑儿0.4双亲正常，已１子女发病6.0双亲正常，已2子女发病12.0唇裂±腭裂0.16双亲正常，已１子女发病4.0双亲正常，已2子女发病10.0双亲之一发病，子女正常4.0双亲之一发病，子女1发病17.0单纯腭裂0.4双亲正常，已１子女发病2.0双亲之一发病，子女正常6.0双亲之一发病，子女1发病15.0先天性畸形足0.1双亲正常，已１子女发病3.0先天性髋关节脱位0.01双亲正常，已１子女发病0.5(兄弟)6.0(姐妹)先心0.5双亲正常，已１子女发病2.0先天性幽门狭窄0.3双亲正常，已１子女发病4.0(兄弟)2.4(姐妹)30婴儿型多囊肾•图注：双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串葡萄状。肝囊肿。31•图注：典型症状可概括为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。由于绝对或相对的胰岛素分泌不足导致血糖过高，出现尿糖。身体软弱、乏力。儿童患者身体发育差。•胰岛素注射治疗后继发脂肪萎缩（箭头所示）。糖尿病32•唇裂：单侧或双侧发病。可分完全性或不完全性。完全性的唇裂通常伴有腭裂。•从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂者与单纯腭裂是不同的两种疾病。单侧唇裂双侧唇裂33先天性唇裂±腭裂唇裂＋腭裂唇裂＋腭裂34••图注：因提睑肌或动眼神经核发育不良，致上睑下垂，睁眼时上睑仍遮住角膜缘2厘米以上。上睑下垂35••图注：感觉神经性聋、鳃瘘。聋伴耳瘘36•图注：胚胎期脊索前中胚叶分化缺陷，致前脑形成不全和未分裂开，无两大脑半球、胼胝体。前脑无裂畸形37并腿畸胎序列征•图注：双下肢融合为一，生殖器缺如。大体并腿38精神分裂症•图注：分裂样性格，思维散漫和妄想，伴有情感障碍和知觉障碍。39神经管缺陷•图注：因胚胎发育早期，神经管闭合缺陷而产生。由于神经管的关闭过程自颈下段开始，分别向头、尾两端同时进行，因此关闭较晚的部位如枕部及腰骶部发生畸形的机会较多。40先天性脑积水先天性导水管狭窄。新生儿、婴儿期脑积液过多，导致脑室扩大，颅大，头形变园，额、顶部突出，囱门明显分开两眼球下旋，形成“落日”样。头部静脉鼓起。41•图注：婴儿或童年早期发病。四肢甚至躯干等处感觉迟钝或感觉消失，防御反射失灵。足趾、足底易受压部位可反复发生无痛性溃疡，舌部亦常有溃肠。先天性感觉神经病