变更控制管理规程

*****************有限公司GMP文件名称：编号：共13页变更控制管理规程第1页起草人：日期：年月日批准人：审核人：日期：年月日质量审核：日期：年月日批准日期：年月日颁发部门：质量管理部总9份实施日期：年月日分发部门：1.目的为了规范变更申请、审核、批准及评估程序，确保任何变更处于受控状态，严格管理任何与产品质量和生产条件有关的任何变更，确保产品质量管理的安全、有效。2.责任责任人职责质量受权人批准重大变更事项。质量管理部QA审核批准中等变更和微小变更申请及报告；起草过程监控、环境监控变更申请及报告；负责过程监控变更评估；参与所有变更评估；负责变更的日常管理工作；负责变更档案的管理。质量管理部QC起草水系统监控、环境监控、质量检测、检验仪器的变更申请及报告；负责水系统监控、环境监控、质量检测的变更评估；参与水系统监控、环境监控、质量检测、检验仪器的变更审核；参与生产工艺、物料供应商的变更评估。生产部起草生产设备、公用系统、生产工艺、生产相关设施、原辅料和包装材料等的变更申请及报告；负责生产设备、检验设备、公用系统及与公用系统、生产工艺、生产相关设施、原辅料和包装材料等有关的变更评估；审核生产设备、检验设备、公用系统及与公用系统、生产工艺、生产相关设施、原辅料和包装材料以及生产设备的变更申请审核及报告。物控部起草原辅料、包装材料供应商及仓库设施变更的申请及报告；负责原辅料、包装材料供应商及仓库设施变更的评估；参与原辅料、包装材料供应商及仓库设施变更的审核及报告。名称：编号：共13页变更控制管理规程第2页综合管理部起草关键人员变更的申请及报告；负责关键人员变更的评估；参与关键人员变更的审核及报告。3.范围适用于GMP体系内所有影响产品质量的变更。包括原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件、关键人员变更的申请、评估、审核、批准和实施。4.内容4.1定义术语定义变更可能影响到产品的质量、安全、有效性或生产过程的重现性或可能影响药品相关法律法规符合性的任何改变，包括原辅料、制剂、生产场地、质量控制、生产设备、生产工艺、标准及设施等方面的变动。变更控制对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。重大变更对产品关键质量特性有影响，会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响的变更。需要进行系列的研究工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。中等变更对产品关键质量特性有影响，但变化不大的变更。需要通过相应的研究工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）以确定变更的合理性。微小变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响的变更。对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生影响。涉及注册的变更超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药品监督部门批准的变更。不涉及注册的变更注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督部门批准的变更。永久变更批准后将长期执行的变更。名称：编号：共13页变更控制管理规程第3页临时变更因某种原因而做出的临时性的改变，但随后将恢复到原有状态。4.2变更分类4.2.1根据变更对生产工艺和产品质量（包括中间产品）的影响程度以及对产品的安全性、有效性和质量可控性的影响程度，将变更分为重大变更、中等变更和微小变更。4.2.2根据变更是否影响注册，变更分为涉及注册的变更和不涉及注册的变更。4.2.3根据变更的时限，变更分为永久变更和临时变更。4.3变更清单为了方便对变更进行定义和参照对比，对重大变更、中等变更和微小变更分别予以举例说明，具体的案例清单（详见附表一）包括但不限于表中的例子。4.4变更控制实施的原则4.4.1当一个变更涉及多个变更时，以第一个变更为主变更，当无法界定哪个变更属于第一个变更时，以变更等级最高的变更或涵盖范围最广的变更为第一个变更。在变更的申请中，写明相关的其他变更项目，主变更和子变更按照变更控制的编号原则发放变更控制号，在主变更得到批准后，涉及的子变更只需要进行变更等级的评估，确定是哪种等级的变更即可。如果主变更没有得到批准，相应的子变更项目也视为没有被批准，子项目的变更需要继续进行的，需要重新申请。子变更的变更方案，可以包含在主变更方案中，也可以单独起草子变更方案。如果是单独起草子变更的方案的，应在主变更方案中注明子变更方案的方案号。4.4.2当一个变更涉及到文件变更时，文件变更需要再进行单独的申请，进入文件的管理流程。4.4.3对于关键设备的关键部位，如果使用同规格、同型号、同厂家的备件进行更换，不属于变更。4.4.4对于一些不涉及生产工艺变化的工作流程变更，可以直接按照文件变更的流程进行。4.4.5对于无法界定变更等级，由质量受权人负责成立临时变更控制委员会，候选人员为各部门主管级以上的成员，该委员会负责界定变更类型并确保按照变更流程实施。4.4.6对于包含有主变更和子变更组成的变更，只有所有的变更都完成，变更才可以关闭。4.5变更步骤和程序4.5.1变更控制流程图：见附表二。名称：编号：共13页变更控制管理规程第4页4.5.2变更控制流程说明4.5.2.1变更申请计划的起草和提交部门申请变更需填写《变更申请审批表》报质量管理部QA审核。变更申请部门应在《变更申请审批表》中说明变更的原因、变更的描述或方案、变更前与变更后的对比。4.5.2.2变更评估和批准质量管理部门应组织申请部门及相关部门进行变更影响评估，包括变更对现有验证状态的影响（包括对设备验证范围的影响）、对产品质量的影响、对安全和环境的影响、对已经做出的技术或实验报告（如有）、供应商的支持文件（如有）、涉及的其他变更项目（子变更）等进行充分的评估。QA负责人根据评估结果确定变更的分类，评价变更是否需要报药品监督管理部门批准备案，同时发放变更控制编号。微小变更不需要单独进行评估。重大变更的申请由质量受权人批准，中等和微小变更申请由质量管理负责人批准。4.5.2.3变更控制号的编制由质量管理部变更控制管理员对每次变更进行编号，编号规则为BG-年份+流水号，如BG2015001为2015年第一个变更文件。子变更的编号，在主变更的变更控制号后依次加“-01、02、、、、”等序列号。如BG015001-01为第一份变更（BG2015001）的第一个子变更。4.5.2.4起草变更方案变更申请批准后，由变更控制管理员根据变更评估结果填写《变更方案批准表》，变更方案应包括：变更的行动计划、变更期间的质量风险评估和控制、变更涉及的验证活动计划、变更涉及的其他子项目变更及子项目变更计划、变更涉及的文件变更清单。其中相关开发工作行动计划由质量管理部变更控制管理员负责组织安排；变更涉及其他部门工作（包括子变更项目）由质量管理部组织协调实施。如果涉及子项目变更，且子项目变更有变更方案的，则变更涉及的文件变更清单，可以只列明该变更涉及的文件变更清单，而不用列出子项目变更涉及的文件变更清单。重大变更必须起草变更方案，中等变更和微小变更在必要时起草变更方案。变更方案必须经相关部门和质量管理部审核，重大变更的变更方案由质量受权人批准，名称：编号：共13页变更控制管理规程第5页中等变更和微小变更的变更方案由质量管理负责人批准。变更方案批准后即可生效。4.5.2.5执行变更方案变更执行部门按照变更方案要求在计划时间内完成相应变更，由质量管理部门监督实施并填写《变更执行跟踪表》。4.5.2.6变更实施评估变更执行完成后，由质量管理部门对变更执行后的效果进行评估，并根据评估结果填写《变更执行跟踪表》。评估的内容和变更方案的相关内容对应，对于变更中涉及子项目变更，如果子项目变更有变更方案的，由子项目变更负责部门填写《变更执行跟踪表》，如果子项目没有变更方案的，可以直接在主变更的《变更执行跟踪表》中予以说明。变更评估中，应说明变更过程中涉及到的产品，如果变更影响到产品放行，必须在变更报告批准后，方可进行放行。4.5.2.7审批《变更执行跟踪表》重大变更的《变更执行跟踪表》由质量管理负责人审核，质量受权人批准。中等变更和微小变更的《变更执行跟踪表》由QA负责人审核，质量管理负责人批准。4.5.2.8变更关闭变更评估批准后，对于需要通报药品监督管理部门批准或备案的变更，在上报药品监督管理部门批准或备案后，方可关闭变更。对于变更时间较长的变更，为了不影响其他工作的进行，可以起草阶段性的变更评估报告，进行阶段性的关闭。阶段性的变更评估报告中必须说明阶段性关闭的原因，并评价其相关影响。4.5.2.9变更资料归档变更过程中的方案、记录等资料由变更申请部门收集后，交质量管理部QA变更控制管理员处进行汇总整理，填写《变更控制登记台账》，交由质量管理部档案管理员进行归档。对于变更涉及主变更和子变更的，由主变更负责部门收集变更涉及的所有变更资料，一同交QA变更控制管理员处。在变更中产生的所有记录，都应该放入变更档案中，如果不能放入变更档案中，必须说明相关记录的存放位置。4.6变更方案的变更名称：编号：共13页变更控制管理规程第6页变更方案批准后，在实际实施的过程中，可能因现场条件限制或因变更方案考虑不全，而使变更的内容需要进行修改的，由方案实施部门重新起草新的《变更方案批准表》，填写拟修改内容，按原程序重新批准执行。4.7变更的中止4.7.1当变更申请批准后，在变更实施的过程中，发现该变更无法继续实施下去（尤其是一些探索性的变更），需要中止该变更时，质量管理部在《变更执行跟踪表》变更结论中签署中止意见。4.7.2变更中止后，变更实施部门应将被变更的设备、物料等恢复到变更前的状态，报QA检查确认。4.8质量追踪评价对关键原辅材料、内包装材料等对产品质量有较大影响的变更在实施后需由质量管理部对变更之后生产的头三批产品进行质量追踪评价，关键的变更对规定的复验期和有效期的影响应当进行评估，变更之后生产的中间产品、待包装产品或成品的样品应进行稳定性考察。4.9紧急变更的申请、批准、执行和关闭程序原则上，所有的变更必须是变更评估报告完成后才能关闭，尤其是设备、物料的使用、生产工艺验证等方面，在紧急情况下，变更还未完成，因生产情况需投入使用，使用部门必须向QA办提出紧急申请，并提供书面控制措施，详细描述投入使用的设备、物料拟定程序、操作和方法，经QA办确认，评价投入使用的设备物料是否对生产、检验产生影响，并对使用情况及设计的产品进行评价，以此作为变更关闭或产品放行的依据。使用部门要严格按照控制措施进行操作，发现偏差要及时做出反应。4.10文件的变更管理文件的变更管理按照《GMP文件的起草、修订、审核、批准、培训、替换或撤消、复制、保管、销毁和回顾等管理规程》执行。4.11供应商的变更管理供应商的变更按照《供应商审计管理规程》执行。4.12变更系统回顾质量管理部、变更实施部门均建立相应的《变更控制登记台帐》，以便于对变更进行统计、分析及其他的管理工作的进行。由专人进行记录等文件资料的统一管理。名称：编号：共13页变更控制管理规程第7页定期对变更控制系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾，可通过年度质量系统回顾、文件复审、公司内部质量审计或管理审评等的方式进行，以持续改进变更系统。5.附件5.1相关规程5.1.1《GMP文件的起草、修订、审核、批准、培训、替换或撤消、复制、保管、销毁和回顾等管理规程》5.1.2《供应商审计管理规程》5.1.3相关记录5.1.4变更申请审批表记录编码：5.1.5变更方案批准表记录编码：5.1.6变更执行跟踪表记录编码：5.1.7变更控制登记台帐记录编码：5.2附表5.2.1附表一变更控制清单5.2.2附表二变更控制管理流程图6.变更历史变更次数文件版本变更原因生效日期