内异症的长期管理

内异症的长期管理简介•什么是内异症？•为什么内异症需要长期管理？•怎样长期管理？3子宫内膜异位症的定义正常情况下，子宫内膜覆盖在子宫腔表面，如果子宫内膜在子宫腔以外的部位种植生长并且反复出血，引起症状，即称为子宫内膜异位症(Endometriosis)，简称内异症（EM）。异位内膜所致粘连异位子宫内膜•流行病学调查显示，育龄期是内异症的高发年龄–76%内异症患者年龄在25-45岁1•内异症极大影响育龄女性–痛经与盆腔痛（70-80%）2–不孕–复发1.谢幸，苟文丽．妇产科学（第8版）．2.郎景和，《子宫内膜异位症的诊治规范》，中华妇产科杂志2007,42（9）:645-8.“内异症”的“痛”特点——“内异症”——不仅仅是“痛”腰痛57%大便困难40%7我们将其认为是一种“良性癌”遗传性疾病炎症性疾病免疫性疾病“ABC”----ABenignCancer出血引起的疾病器官依赖性疾病激素依赖性疾病1998.QuibecIntEM8子宫内膜异位症的病变特点子宫内膜异位症的病变广泛，形态多样，极具侵袭和复发性，使其成为难治之症。得了“内异症”该怎么办？！9治疗的目的（28字方针）减灭和去除病灶缓解和消除疼痛改善和促进生育减少和避免复发规范化个体化手术治疗•治疗目的：切除病灶、恢复解剖•1.保守性手术：病灶切除术适于年轻、需要保留生育功能者，以腹腔镜首选•2.子宫及双侧附件切除术适于年龄较大、无生育要求、症状重、复发后经保守性手术或药物治疗无效者•3.子宫切除术适于无生育要求、症状重或复发后经保守性手术或药物治疗无效，但年龄较轻希望保留卵巢内分泌功能者•4.神经阻断手术LUNA、PSN，不再是治疗内异症相关疼痛的主要术式11子宫内膜异位症疼痛的治疗•药物治疗：NSAID,避孕药、假孕治疗、假绝经治疗•手术治疗：保守、半根治及根治性手术•腹腔镜子宫骶神经切断术(LUNA)或骶前神经切除术(LPSN)：手术效果75％～85％；主要适合有生育要求、药物治疗无效以及中下腹为主的疼痛。亦可通过开腹完成。12子宫内膜异位症不育的治疗–手术切除所见一切病灶及粘连，尽可能地恢复正常解剖–术后积极助孕：对I/II期患者：COH+IUI2－3周期，不成功则IVF；III/IV患者直接IVF–EMIVF-ET成功率比单纯卵管因素妊娠率低，可能与卵子的质量有关。IVF-ET前接受3月GnRH-a的应用，可使卵泡发育同步化，改善卵子质量，必要时可考虑赠卵13内异症的其他治疗方法•介入治疗：超声引导下巧囊穿刺：适合部分复发病例子宫肌腺症的栓塞治疗：有待于评估•中药治疗：受到重视，有开发前景15药物治疗是内异症长期管理的核心•异位的内膜含有PR、ER及雄激素受体•雌激素引起内膜增生、雄激素抑制内膜生长、天然孕激素使异位内膜增生、合成孕激素使异位内膜萎缩•建立持续性的低雌激素环境•建立高雄激素环境给药原则：个体化•患者情况•药物不良反应•药物有效性•药物的费用•给药的可行性药物治疗治疗目的抑制卵巢功能，阻止内异症进展，减少病灶活性，减少粘连形成选择原则确诊的病例，不主张长期“试验性治疗”尚无标准化方案各种方案疗效基本相同，副作用不同常用药物NSAID口服避孕药高效孕激素雄激素衍生物GnRH-a五大类口服避孕药用法：连续或周期6个月及以上机制：抑制排卵副作用：较少，偶有消化道症状或肝功能异常；40岁以上或有高危因素，警惕血栓高效孕激素用法：连用6个月机制：引起内膜蜕膜样改变，导致内膜萎缩；负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴。副作用：突破性出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状、肝功能异常孕三烯酮用法：2.5mg，2～3次/周，6个月机制：雄激素衍生物，抗孕激素的甾体激素减少ER、PR水平，降低雌激素、性激素结合球蛋白水平副作用：毛发增多、情绪改变、声音变粗等雄激素样作用影响脂蛋白代谢，肝损，体重增加22丹那唑－雄激素甾体衍生物•用法：600～800mg/d•作用机理：能抑制下丘脑垂体轴，抑制GnRH、LH、FSH的合成，亦可直接作用于卵巢，使血清E2相当于早滤泡期水平；由于在体内与性激素结合蛋白(SHBG)结合，使游离To升高(正常：freeT占2％)，故造成低雌激素、高雄激素环境•副作用：体重增加、男性化症状、肝功能损害，可能有更年期症状(E2:40pg/ml)23米非司酮•用法：10～25mg/d,3-6月•作用机理：抗孕激素，雌激素保持在早中卵泡水平•无骨质丢失，但长期应用可能致子宫内膜癌，应用价值有待评估24促性腺激素释放素类似物－GnRH-a•合成的GnRH•抑制垂体合成FSH、LH的合成及释放，造成低雌激素状态，血E2达绝经后水平，故称药物去势•可直接作用于内膜异位灶，引起内膜异位细胞凋亡(Apoptosis)•用法：每28天应用一次，3～6月为一疗程•主要副作用：低雌激素血症引起的绝经症状群及骨质丢失25GnRH－a对骨代谢的影响•骨转换加速、骨丢失增加•骨吸收指标如尿Ca/cr及骨形成指标如ALP、bALP以及BGP均增高•骨量降低，如L2-4BMD降低•治疗6月停药，卵巢功能恢复，骨代谢可恢复正常，属可逆性。如延长治疗时间则骨量难以恢复。26反向添加(add-back)治疗目的及理论基础•在不影响疗效的前提下，减少药物的副作用•不同组织及器官对雌激素的敏感性不同•雌激素治疗窗为不影响骨代谢与不刺激异位内膜生长的最低E2水平ESTRODIOECONCENTRATIONpg/mlSYSTHESISOFLIVERPROTEINS(TBG,CGB,SHBG)LIPDSVAGINALEPITHELIUMVASOMOTORSYMPTOMSBONERESPONSIVENESSOFNORMALTISSUESANDPHSOLOGICALPROCESSESHIGHCONCENTRATIONSOFESTRADIOLREQUIREDTOSTIMULATETISSUELOWCONCENTRATIOnSOFESTRADIOLSTIMULATETISSUESENDOMETRIOSISMYOMASBREASTCANCERRESPONSIVENISSOFESTROGENDEPESDESIDISEASES10080604020028各种正常组织对雌激素的敏感性不同骨代谢20pg/ml血管神经症状30pg/ml子宫内膜异位症的生长40pg/ml雌激素治疗窗口在30pg/ml左右，既可以抑制内膜异位症的生长，又可预防骨丢失GnRH-a+反向添加方案理论基础“雌激素窗口剂量理论”学说不刺激异位内膜生长又不引起围绝经期症状及骨质丢失E2146～183pmol/L（40～50pg/ml）注意事项（1）何时开始反向添加尚无定论。（2）应用反向添加可以延长GnRH-a使用时间。（3）治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平。反向添加（add-back）方案反向添加（add-back）方案雌孕激素方案：雌孕激素连续联合用药。雌激素戊酸雌二醇0.5～1.5mg/d结合雌激素0.3～0.45mg/d雌二醇贴片每日释放25～50μg雌二醇凝胶1.25g/d经皮涂抹孕激素地屈孕酮5mg/d醋酸甲羟孕酮2～4mg/d复方制剂雌二醇屈螺酮1片/天单用孕激素方案：醋酸炔诺酮1.25～2.5mg/d连续应用替勃龙：1.25～2.5mg/d联合调节：3个月内的GnRH-a短期应用可采用植物药如黑升麻异丙醇萃取、升麻乙醇萃取物31非甾体类药物添加治疗•骨吸收抑制剂：双磷酸盐类、降钙素及钙剂•骨形成刺激素：氟化物、甲状旁腺激素32GnRH-a的退缩方案(Draw-backprotocol)•使用全量GnRH-a4周后，剂量减半使用•血E2维持在30pg/ml左右•不需Add-back,可预防更年期症状及骨质疏松症33子宫内膜异位症的恶变•多发生在卵巢EM，卵巢外EM恶变少见•发生率：1％，病理类型：内膜样癌(80%),透明细胞癌等•有下列因素者应注意恶变问题：巧囊10cm,疼痛节律的改变，有EM史的妇女绝经后出现包块，囊内乳头血CA125，明显升高EM最好的预防是早期治疗•“子宫内膜异位症是个进行性疾病”其发病和浸润都随年龄(生育年龄段)而增加。早期治疗可以明显减少其复发。•高期别者更容易遭遇复发35•为减少复发，避免多次手术，内异症应作为慢性病长期管理。•药物治疗是内异症长期管理的核心，术后长期药物治疗可有效降低盆腔疼痛和内异症的复发。•GnRH-a+反加方案有效解决长期用药限制，但不同用药方案仍需继续探讨比较。结语