重叠综合征诊断和治疗-天津医科大学总医王邦茂

2020/4/191PBC-AIH重叠综合征诊断和治疗天津医科大学总医院消化内科王邦茂目录自身免疫性肝病的分类PBC-AIHOS：患病率PBC-AIHOS：诊断标准PBC-AIHOS：实验室特点PBC-AIHOS：组织学特点PBC-AIHOS：治疗PBC-AIHOS：我们的研究结果PBC-AIHOS：新的治疗方法及思考2020/4/1922020/4/193自身免疫性肝病分类胆管损害及胆汁淤积为主肝功能损害为主OSAIHPBCPSC肝细胞性胆汁淤积原发性硬化性胆管炎导致胆汁淤积的病因部位原发性胆汁性肝硬化大胆管阻塞2020/4/195自身免疫性胆管炎自身免疫性肝炎SOS或VOD肝病学领域的重叠综合征这组疾病的临床表现、生化、免疫和组织学特点常常交叉重叠，使临床鉴别相当困难重叠综合征通常是指同一患者在同一时间段或病程中具备PBC/AIH/PSC/AIC等两种疾病的临床表现、血清学及组织学特征重叠综合征的类型与发生率原发性胆汁性肝硬化（PBC）与自身免疫性肝炎（AIH）同时发生的临床共存状态称之为“PBC-AIH重叠综合征”。据报道，PBC患者中PBC-AIH的患病率为4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率为5%-8.3%。HeurgueA等对115例患者使用Chazouillères的诊断标准，确诊了15例PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性肝病中的发病率为13.9%。PBC-AIH患病率HeurgueA,VitryF,DieboldMDetal.GastroenterolClinBiol2007,31:17-25.由于PBC-AIH重叠综合征尚无公认的诊断标准，故其确切的发病率及治疗方案仍不清楚。应用不同的诊断标准，典型的PBC患者合并AIH的发生率从9％～20%不等。PBC-AIH重叠综合征发生率PBC-AIH患病率YokokawaJ等对144例PBC和73例AIH患者进行研究，使用Chazouillères的诊断标准，确诊16例PBC-AIH患者PBC中PBC-AIH患病率11%AIH中PBC-AIH患病率21%YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH的诊断在诊断AIH和PBC时，发现各自独立的诊断指标不足以描述疾病进展过程中的临床、实验室、病理等方面特点典型的AIH定义中没有提到线粒体抗体、高水平的血清ALP或者胆道受阻出现的病理特点同样地，PBC的诊断标准由于出现血清转氨酶和IgG水平明显升高、病理显示中-重度界面性肝炎而受到质疑PBC-AIH的诊断标准Czaja等（1998年）PBC+IAIHG修订的积分系统积分≥10分Lohse等（1999年）：1、AMA阳性患者同时存在胆管损伤和肝细胞损伤，2、AMA阳性的患者出现ALT≥2UNL或出现高滴度ANA、SMA、SLANeuhauser、Muratori及Hennes等：简化的IAIHG评分系统+PBC变量标准分值备注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:80或LKM-11:402分多项同时出现最多2分或SLA阳性IgG正常值上限1分1.1倍正常值2分肝组织学符合AIH1分界面型肝炎、汇管区和小叶内淋巴、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花结被认为是特征性的AIH组织学改变，3项同时存在时为典型AIH表现典型AIH表现2分排除病毒性肝炎是2分≥6AIH可能≥7确诊AIHAIH简化评分标准(2008)2020/4/1916PBC的诊断2000年美国肝病学会(AASLD)建议：(1)碱性磷酸酶(ALP)等指标升高(2)上腹部B超或ERCP,MRCP检查示胆管正常(3)血清抗线粒体抗体(AMA)和/或AMA-M2亚型阳性(4)如果血清AMA/AMA-M2阴性，病理检查符合PBC的改变另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、药物等因素所引起的肝损者符合PBC的2或3条标准ALP2×ULN或r-GT5×ULNAMA阳性小胆管炎症满足AIH的2或3条标准ALT5×ULNIgG2×ULN或抗SMA阳性汇管区和汇管周围淋巴/浆细胞浸润PBC-AIH重叠综合征的诊断标准欧洲临床研究标准PBC-AIH的诊断标准Chazouillères等报道的诊断标准Chazouillères等的诊断标准敏感性和特异性均较高分别为92%和97%，优于修正的IAIHG评分和简化IAIHG评分系统，但这些标准还未取得国际共识。JournalofHepatology2011,54:374–385AIH-PBC重叠综合征既有AIH的特点：ALT显著升高，高丙种球蛋白血症血清SMA和/或ANA阳性；还有类似PBC的一些特征：血清AMA阳性胆汁淤积的生化表现：血清ALP显著升高PBC-AIH患者实验室检查特点YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25(2):376-382.MurayoriP等还发现，SMA阳性率低于AIH患者抗-dsDNA的阳性率PBC-AIH明显高于AIH和PBC组；最新发现AMA和抗-dsDNA双阳性率PBC-AIH患者明显高于AIH和PBC提示，AMA和抗-dsDNA双阳性也许是PBC-AIH较为特异的血清学表现各种炎症细胞直接浸润胆管和肝细胞与肉芽肿性胆管炎和汇管炎相关的汇管区和汇管区周围淋巴细胞浆细胞浸润和/或胆管消失界面炎或与肝细胞肿胀或嗜酸性坏死有关的弥漫性炎性细胞浸润PBC-AIH组织学特点PBC-AIH组织学特点但是如果汇管区炎症和界面炎不伴有明显的弥漫性肝炎（AIH）或胆管减少（PBC）仅依靠组织学不可能区分AIH和2期PBC组织病理学分析提示：重叠综合征患者中或重度界面性肝炎占100%，胆管病变占81.25%左图：门管区突出的慢性炎性浸润而胆小管丧失右图：界板性炎症ComputedtomographyscanoftheabdomenShowinghepatosplenomegaly.Theliverisheterogeneouswithanirregularcontour.Thehepaticveincouldnotbevisualized.PBC-AIH诊断小结PBC患者重叠AIH特征的预后较单纯PBC患者差之所以将PBC-AIH重叠综合征与PBC鉴别开来，主要是考虑治疗方案及预后不同SilveiraMG,etal.AmJGastroenterol2007;102:1244-50免疫抑制（主要是类固醇口服）是AIH常规和高度有效的治疗方法熊去氧胆酸（UDCA）被推荐用于减缓PBC的疾病进展几项研究证实，有PBC和AIH重叠特征的患者对免疫抑制治疗有阳性应答PBC-AIH的治疗分两阶段标准方案诱导缓解(Remissiontherapy)维持治疗(Maintenancetherapy)糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）±硫唑嘌呤免疫抑制剂的应用参照AIH的治疗单一方案诱导缓解治疗1联合方案诱导缓解治疗2PBC-AIH重叠综合征的治疗确诊PBC随访的患者（N=144）PBC/AIH重叠综合征（OLS）的定义：满足上述的欧洲临床研究标准OLS：n＝16UDCA或Cortic.n＝3：alldevelopedcirrhosis,varices,ascites,encephalopathy,ordied.UDCA联合Cortic.n=13：allrespondedwell,only2developedcirrhosis.结论：UDCA联合糖皮质激素（Cortic.）治疗方案优于UDCA或Cortic.单一治疗Yokokawaetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382结论联合治疗组与UDCA单一治疗组相比肝纤维化程度明显减轻17例PBC-AIH重叠综合征的治疗及其应答JHepatol.2006;44:400-6PBC-AIH重叠综合征的治疗PBC/AIH重叠综合征（OLS）的定义：满足上述的欧洲临床研究标准支持免疫抑制剂联合UDCA治疗PBC-AIHChazouillères等Hepatology1998,28:296–301J.Hepatol.2006,44:400–406.Lohse等Hepatology1999,29:1078–84.Yokokawa等JGastroenterolHepatol2010,25:376-382Gunsar等Hepatogastroenterology2002,49:1195–1200Heurgué等Gastroenterol.Clin.Biol.2007,31:17–25邱德凯等胃肠病学2004,9:340-343马欢张洁王邦茂中华消化杂志2012年32卷04期236-240页绝对适应证相对适应证血清AST≥ULN10倍有乏力、黄疸、关节痛等症状血清AST≥ULN5倍且γ-球蛋白≥ULN2倍血清AST及γ-球蛋白异常尚未到达绝对标准的病理学检查有桥接坏死或多小叶坏死病理学存在界面性肝炎免疫抑制剂适应证参照AIH的治疗治疗-免疫抑制剂应用指征中重度AIH：存在下列一个或以上表现:①血清AST＞5倍正常上限②血清球蛋白＞2倍正常上限③肝组织学存在桥接样坏死虽不满足上述标准，但仍应考虑免疫抑制治疗的有：①患者有临床症状②肝活检证实肝硬化的AIH患者，由于这是预后不佳的特征③年轻患者，希望能够防止其在今后的数十年间进展为肝硬化英国胃肠病学会关于自身免疫性肝炎诊治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-16292020/4/1941从临床实际出发,通常推荐起始应用UDCA.患者开始往往拒绝用糖皮质激素治疗一般在UDCA最初治疗无生化应答时,才考虑加用糖皮质激素的确有部分重叠综合征患者应用UDCA治疗可获得生化应答应用其他免疫抑制剂(如,硫唑嘌呤)长期治疗AIH-PBC重叠综合征的价值仍不清楚,但在治疗AIH患者时,硫唑嘌呤替代激素长期治疗是有效的我科研究发现：根据Chazouillères诊断标准，从393例自身免疫性肝病中诊断44例PBC-AIH患者•44例PBC-AIH患者使用UDCA联合免疫抑制剂治疗•PBC-AIH患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平均较治疗前明显下降•病情缓解27例（61.36%），不完全应答13例（29.55%），治疗失败4例（9.09%），病情缓解患者中停药6例，其中复发5例（83.33%）马欢张洁王邦茂中华消化杂志2012年32卷04期236-240页44例PBC-AIH患者随访过程中（随访中位时间3.9年，0.5年至11.3年），13例（29.55%）患者出现病情进展，其中，5例由活动性肝炎发展至肝硬化，6例患者发展至失代偿期肝硬化并出现肝硬化并发症，2例死亡。马欢张洁王邦茂中华消化杂志2012年32卷04期236-240页PBC-AIH重叠患者治疗前后肝功能比较（治疗至随访结束，mean±SD）肝功能治疗前治疗后t值P值ALT229.51±256.3442.47±42.373.150.003AST216.31±243.1746.26±30.463.020.004ALP337.06±281.07138.61±85.663.000.004GGT382.68±273.49159.95±155.953.330.001TBIL53.06±70.7723.48±40.422.170.03444例PBC-AIH患者治疗效果（%）停药后复发与持续缓解情况（%）近期EASL指南推荐PBC–AIH重叠的患者联合UDCA和皮质类固醇治疗建议初始予以UDCA治疗，如果在3个月内未获得充分的生化应答，可加用皮质类固醇目前主张该类重叠患者应接受UDCA联合