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FDA483IntroductionRecently近期FDA483介绍什么是FDA483FDA483报告是1953年美国对《食品、药品和化妆品法案》增加704（b）条款时添加的内容[3]，其目的是防止FDA在没有预先通知的情况下对企业进行法律制裁。FDA483报告，也称现场检查报告，是美国FDA检查人员根据美国现行法律法规，对企业进行现场检查，对不符合cGMP的地方进行总结并发给企业。企业需立即针对不符合项进行整改，并在收到483报告后15个工作日内向FDA相关部门回复483中不符合项的整改情况。若FDA认定企业的答复妥当，并符合现行法律法规的要求，那么企业就避免收到FDA警告信。FDA每个财政年都会统计、总结并发布483表格，其在官网上公布。如何查看FDA483点击链接，查看最新的483：年度检查汇总报告：年FDA483数据汇总数据:2016.10.1-2017.9.302017年FDA483数据汇总质量系统出现不符合项的频次居高不下，这跟FDA检查的手法有关，FDA现场检查分为两种方式：全面检查和简略检查，全面检查会查4个系统——质量系统+其它任意3个系统，而简略检查则查2个系统——质量系统+其它任意1个系统，因此质量体系被检查出最多缺陷项，然而它也给我们启示，在药品制造过程中，建立一个稳健的、有效的质量体系，是制药企业持续发展的基本要素。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享1发布日期：09/26/2017企业名称：美国IdealSpecialtyApothecaryInc.,dbaIdealPharmacy观察项：1.用于无菌灌装或无菌药品再包装的ISO5区域与周围无级别生产区域存在负压梯度。(b)(4)必须打开进行清洗，清洗时没有任何防护措施确保低质量空气不会污染环境。(b)(4)也没有每次都进行泄露测试。生产15mg/ml醋酸甲羟孕酮，由于负压梯度，无法确保来自无级别生产区域的低质量空气污染无菌药品。例如，2017/4/27和2017/5/2生产大约(b)(4)瓶醋酸甲羟孕酮。2017/4/28环境监测中，无级别区域中分离出少量芽孢杆菌、球状细菌、凝固酶阴性的葡萄球菌（-）、其它真菌、担子真菌[(b)(4)培养皿共7CFU/1000L；(b)(4)培养皿共3CFU/1000L]；(b)(4)区域发现葡萄球菌（-）、担子真菌和芽枝霉素[(b)(4)培养皿共1CFU/1000L；(b)(4)培养皿共4CFU/1000L]。期。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享1发布日期：09/26/2017企业名称：美国IdealSpecialtyApothecaryInc.,dbaIdealPharmacy观察项：2.使用非无菌的清洁布擦拭ISO5区域内表面，作为初步清洁，我们发现这些清洁布储存在无级别房间搁架上的敞开的包装袋里。此外，预先润湿后的无菌擦拭物，装在可重复密封的袋子里，用于最后的清洁；但是这个可重复密封的袋子用于多个操作环节。如果袋子重复利用，无法保证无菌擦拭物处于合适的状态，并且没有确定开封后的有效期。2017/06/19发现装有预先润湿的无菌擦拭物的可重复密封袋子出现在(b)(4)，但是此段时间并没有生产，袋子上也没有记录开封日期。3.ISO5区域没有在代表日常操作的动态条件下进行确认。该确认由第三方进行，只有在粒子测试过程模拟干预操作，但是气流流型测试中没有进行干预。日常生产过程中，环境微生物检测未在动态下进行，并且HVAC在生产区域建造后，微生物检测没有作为再确认的一部分进行测试。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享1发布日期：09/26/2017企业名称：美国IdealSpecialtyApothecaryInc.,dbaIdealPharmacy观察项：4.培养基灌装试验执行了，但是没有模拟生产操作。培养基模拟灌装的批量大约(b)(4)，而实际生产批量约为(b)(4)。诸如灌装泵和(b)(4)等部件未在培养基灌装中使用，但是在日常生产中会使用。醋酸甲羟孕酮注射液生产过程采用(b)(4)灭菌，而培养基采用(b)(4)灭菌。5.CNC房间的空气处理系统设计不充分，HEPA过滤器靠近回风口，无法确保CNC房间中的空气充分流通。6.2017/6/19，我们发现生产区域房顶的两个HEPA有冷凝液，滴到装有(b)(4)的手推车上。另外，其中一个HEPA过滤面上有黄色物质。这段时间没有生产。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享2发布日期：09/13/2017企业名称：美国CarepointHealthcare,LLCdbaCarepointPharmacy观察项：1.负责无菌加工的操作人员未采用无菌技术确保药品的无菌性：a)无菌更衣技术可能导致污染，例如，2017/7/19和7/20在缓冲房间，一名操作人员在消毒手之前，用手接触无菌洁净服。b)无菌手套的穿戴技术可能导致手套成为污染源，2017/7/20，我们发现一名操作人员未正确戴第二个手套，她戴手套的时候碰到了第二只手套的无菌面。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享2发布日期：09/13/2017企业名称：美国CarepointHealthcare,LLCdbaCarepointPharmacy观察项：1.负责无菌加工的操作人员未采用无菌技术确保药品的无菌性：c)操作人员倚靠在层流罩LAFH，2017/7/19，操作人员倚靠在LAFH进行无菌产品的操作，将无菌生理盐水从袋子里拿出来并灌装到(b)(4)，同时将无菌药品加到(b)(4)。2017/7/20，操作人员倚靠在LAFH将无菌药品装入注射器。2017/7/19~7/20，该操作人员倚靠在ISO区域的LAFH时，眼睛周围的皮肤是裸露的。d)负责无菌加工的操作人员未按照规定的时间等待手套干燥。2017/7/19，操作人员在清洁ISO5区域中的LAFH后，在打开无菌物料的包装袋之前，没有更换手套，只是在手套上喷洒无菌消毒剂。但是在进行下一步无菌操作之前，她没有等待手套干燥的足够时间。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享2发布日期：09/13/2017企业名称：美国CarepointHealthcare,LLCdbaCarepointPharmacy观察项：2.设备、原辅料和/或物品在进入无菌加工区域之前，没有进行消毒：a)2017/7/19~7/20,操作人员在将无菌物料放到ISO5区域的LAFH前，没有用无菌消毒剂喷洒到物品外表面。b)操作人员将非无菌物品放在ISO区域的LAFH内。2017/7/19~7/20,操作人员将ISO5区域LAFH内装有无菌(b)(4)的瓶盖打开。该瓶子在进入ISO5区域LAFH前，其外表面未进行擦拭。无菌生产开始之前，操作人员将(b)(4)倒到无菌抹布上擦拭层流罩。c)无菌药品生产过程中，有两个非必需的设备放在ISO区域LAFH内部：TPN设备（用于TPN产品生产）和天平。2017/7/19和7/20生产开始前，这两个设备均未用无菌(b)(4)进行擦拭。d)无菌物料暴露在非ISO5环境中。装有无菌抹布的袋子敞开地放在ISO7区域的不锈钢车子上，在无菌生产开始前，操作人员用这些无菌抹布清洁ISO5区域内的LAFH。由于袋子未密闭，抹布的无菌性无法保证。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享2发布日期：09/13/2017企业名称：美国CarepointHealthcare,LLCdbaCarepointPharmacy观察项：3.无菌区域的清洁和消毒无法保证无菌状态：无菌加工区域和设备未根据SOP“无毒的无菌产品的制备”4.3.4和6.6进行清洁和消毒：A.杀孢子清洁剂未定期用于ISO5表面或洁净室。B.清洁规程未规定所用清洁剂的停留时间。C.清洁记录显示未对易于清洁的工作表面进行清洁。D.2017/7/19和7/20均使用非无菌(b)(4)，而不是按照SOP“无毒的无菌产品的制备”第6.6.4使用“杀菌”清洁剂。4.培养基模拟灌装未尽可能接近实际生产操作，未模拟生产过程中可能存在的干预、最差条件：2017/8/2，贵公司员工表示最费劲的生产工艺分别是TPN产品和(b)(4)产品。2017/7/19，(b)(4)产品进行了生产。无菌操作人员证实了该产品最难生产。无菌生产经理也承认模拟灌装未考虑实际生产过程。此外，贵公司没有人具备人员培训和监控/评价检验结果的资质。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享3发布日期：09/08/2017企业名称：美国TriadRx,Inc.观察项：1.用于ISO5区域的清洁工具或抹布非无菌。2.ISO洁净室难以清洁、易产生微粒，会存在明显可见的脏设备或表面：临近ISO5区域的洁净室内（ISO7）有冻干机和手持式除湿机。3.无菌产品暴露在低于ISO5的空气下面：灌装后半压塞产品，通过未受保护的托盘传到冻干机内（在ISO5区域）。4.操作人员用戴手套的手接触ISO5外部的设备或其它表面，在没有更换或消毒手套的情况下，继续进行无菌操作。5.进行无菌加工的操作人员手臂、手腕、腿或口暴露在外：2017/7/17，无菌操作人员裸露着手进入ISO5区域，然后戴上无菌手套进行无菌生产。2017年无菌生产FDA483报告关键检查发现分享3发布日期：09/08/2017企业名称：美国TriadRx,Inc.观察项：6.设备、物料和/或物品进入无菌加工区域之前未经过消毒：2017/7/17，(b)(4)没有经过消毒，从ISO7区域传到ISO5区域。7.操作人员的手和手臂在敞开的瓶子（未灌装或已经灌装的）上方移动。8.培养基灌装未模拟实际无菌操作、没有考虑最差条件：贵公司无菌产品的灌装量范围从(b)(4)到(b)(4)，但是最近的培养基灌装只考虑(b)(4)。此外，以前的培养基灌装没有模拟冻干产品的所有步骤，包括但不限于(b)(4)的处理、转移和冻干。9.用于洁净室和/或ISO5区域的杀孢子剂不充分或次数不足：贵公司没有建立杀孢子剂的有效接触时间，接触时间也没有监控。分享4：美国AltasPharmaceutical的最新FDA483解读FDA检察官StephanieA.Slater于2017年8月15日到9月26日分三次先后检查了位于Phoenix的AltasPharma的无菌制剂生产工厂，最后于9月26日开出了11条缺陷项的483报告。这些缺陷涵盖了潜在微生物污染风险、环境监控缺陷、灭菌方法/设备的书面描述缺陷、人员培训不足、规格标准的科学性、生产相关溶液的储存有效期没有数据支持、设备维护校验记录缺失、批生产记录缺陷、合格产品的储存环境不符合规定、第三方实验室的管理缺陷等等内容。作为合同制造企业，这样的检查结果将是致命的，因为大量客户的注册产品将受到牵连，这个厂址未来的前景堪忧。1.培养基灌封（1）检察官质疑的是公司在培养基灌装实验失败没有调查到本质原因的前提下，进行了产品的生产和放行。检察官列举的例子是2017年6月6日公司发生的一起培养基灌装实验失败，发现了地衣形芽孢杆菌污染，但是公司在没有调查出污染的本质原因的前提下，在6月22日进行了维生素C(批号S-60008)的生产，并于2017年7月7日和2017年8月30日销售给了客户。作为调查培养基灌装实验失败的一部分，于6月23日（注意这个时间点是在维生素C生产之后）重新进行的培养基灌装实验【但这个实验的批量小于内部规程规定的量】。在8月30日进行培养基灌装实验中又发现了另一起长菌的情况，且相关西林瓶被中途移除。整个调查中并没有记录相关污染菌的来源。培养基灌装实验